化疗引起的肝毒性及肾毒性.doc

肝脏毒性 肝脏是药物体内代谢的主要场所，在进行抗肿瘤治疗中，化疗药物、止痛药物造影剂以及控制感染而使用的抗生素等，均可能对肝脏产生不同程度的影响，严重的可导致死亡。一、 药物与肝脏药物尤其是口服药物，经消化道吸收后，通过酶的作用，由脂溶性药物转变为极性强的水溶性化合物，然后再从胆汁或尿排出体外。有的药物则不被转换成极性化合物，在肝脏中直接裂解或灭活二临床表现抗肿瘤药物引起的肝脏损伤在出现临床症状前多数有潜伏期，时间视药物的种类、剂量、个体差异及健康状况、肝脏代谢能力、有无过敏体质等因素而定。有的与给药途径有关，一般来讲静脉给药较口服给药的潜伏期短。临床表现差异很大，绝大多数病人没有自觉不适，但轻重不等的化验室酶学异常相当多见。如果出现临床症状，可因肝损伤的类型和程度不同而异。以肝细胞损伤为主时，表现类似病毒性肝炎，有食欲不振、乏力、恶心、轻度黄疸，肝脏轻度肿大伴有触痛和叩击痛。严重者可出现重症肝炎样表现，发生出血倾向、腹水、肝性脑病。对症处理后需较长时间才能恢复。以淤胆为主的称为药物性黄疸。单纯瘀胆病人起病较为隐匿，常无前驱症状或仅有转氨酶升高，停药后很快消失，通常无发热、皮疹或嗜酸性粒细胞增多。瘀胆伴有炎症型病人则呈瘀胆型肝炎表现，常有发热、畏寒、恶心、腹痛和皮疹等前驱症状，随后出现茶色尿、黄疸、瘙痒、粪色浅和肝肿大伴有压痛等。长期应用对肝脏损伤较大的化疗药物，可引起慢性肝病，表现为慢性肝炎、肝脂肪变、肝纤维化和肝硬化症状。三、诊断标准1应用化疗药物后出现肝损伤症状。2血清转氨酶、碱性磷酸酶等异常，胆红素升高其中以直接胆红素升高为主。3肝炎病毒标志物阴性，或用药前肝功能正常，用药后出现异常且排除其他原因者。4再次化疗时重复出现肝损伤。5外周血中嗜酸性粒细胞升高。6肝活检有瘀胆或肝细胞损害的病理改变。引起肝损伤的化疗药物一、 甲氨蝶呤（MTX）MTX是人类最早发现的具有肝毒性的抗癌药物之一，也是目前研究最为广泛深入而且最受重视的药物。其典型的肝毒性特点为纤维化，原因尚不清楚。肝毒性发生的主要有关因素为：1小剂量长期口服比大剂量间歇用药的发生率高。2MTX的累积量越大，肝损害程度越重，单次用量越大，发生肝损害的几率就越高。大剂量的MTX可致转氨酶升高，而用CF解救则明显减少。一般而言，大剂量应用可导致急性肝细胞损伤，临床症状迅速出现，而小剂量长期应用则主要与肝纤维化有密切关系。3长期饮酒者，肝细胞的耐受力降低，应用MTX后易致肝纤维化。4MTX的静脉输注时间是一个重要的相关因素，6小时较24小时的肝毒性发生率低。5以往肝功能不良，肝门周围有炎症存在以及老年病人，肝损伤的发生率较高。二、氟尿嘧啶(5-FU)大部分5-FU在肝脏代谢，大约仅有15%以原形自尿中排出。长期静脉应用5-FU，尤其每天每次剂量超过750mg时可致肝损伤。特点是轻度而可逆，血清学检查可发现碱性磷酸酶升高，有时也可伴有转氨酶和胆红素上升。三、氮烯咪胺（DTIC）DTIC可导致广泛性肝坏死和肝静脉血栓形成，发生急性肝衰竭而死亡，发生机制尚不十分清楚，目前主要有两种解释：1对DTIC生过敏性休克所致，并由于氮烯咪胺及其代谢产物对肝细胞的毒性作用而加剧.2由于过敏性脉管炎导致肝静脉血栓形成，引起肝脏瘀血及肝细胞坏死。肝毒性的发生时间一般在用氮烯咪胺第二周期化疗中用1-2次药后的24小时内。尸检发现，肝实质内广泛坏死，并有肝静脉血栓形成，静脉壁嗜伊红细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润，其发生率很低，但一旦发生，即迅速休克，导致死亡。四、环磷酰胺（CTX）CTX本身无抗肿瘤作用，而是通过肝脏的微粒体酶的代谢产生活性体发挥其杀灭癌细胞的效果。常规剂量很少引起肝脏毒性，而骨髓移植下高剂量应用，则会导致弥漫性肝细胞损害、坏死五、其他光辉霉素、苯丁酸氮芥、亚硝脲类、长春碱类、更生霉素、博莱霉素、阿霉素、丝裂霉素、足叶乙甙、紫杉醇、泰索帝、顺铂及卡铂等均对肝脏有不同程度的损害。化疗药物致肝损害的防治一、 预防1化疗前对病人基本状态的了解：首先要了解病人以往的用药史、饮酒史以及有无肝肾功能不全等情况，并对有可能促进肝功能损害的因素如肥胖、脂肪肝等情况做到准确地了解及妥善处理，对存在上述情况的病人，用肝脏损害较轻的药物。2化疗期间密切观察：化疗期间定时检查肝功能状况，注意有无黄疸及腹水，判别是否与药物毒性有关。3化疗后的随访监测：临床有可能遇到如下情况，在化疗前、化疗期间病人的肝功能一直正常，而在化疗结束后2-3个月后出现异常表现。出现这种情况的原因多是因为肝细胞受到抗癌药物的打击，耐受力低下，处于隐匿性功能异常状态，一旦受到诸如饮酒过量、劳累等因素的刺激，便表现出肝细胞破坏症状。因此，在病人化疗后随访期间也宜进行肝功能的检查。二、治疗1维生素类：如维生素B、维生素B6或复方维生素B可早期应用，无黄疸时可口服，黄疸明显者可注射，可同时应用维生素K.2葡萄糖注射液、能量合剂和各种消化酶.3肾上腺皮质激素: 对严重药物中毒性黄疸性肝炎，可短时应用肾上腺皮质激素，如地塞米松等.4联苯双酯: 本药为我国首创治疗肝炎的降酶新药。能减轻因四氯化碳及硫代乙酰胺所致的血清谷丙转氨酶升高。能提高肝细胞解毒功能，减轻肝脏的病理损伤，促进肝细胞再生，达到改善肝功能。降低血清谷丙转氨酶的近期疗效显著，服药1个月后呈大幅度的降酶，但停药后易反跳，再服药仍然有效。适用于迁延性肝炎及长期单项谷丙转氨酶升高者。成人剂量为7.5mg-15mg/次，3次/日。5肝得健：本药为复方制剂，可使肝细胞膜组织再生，磷脂与细胞膜组织酶之间的功能协调，可有效地使肝脏的脂肪代谢、蛋白质合成及解毒功能恢复正常。肝得健具有良好的亲脂性，能保护肝细胞结构及对磷脂有依赖性的酶系统，防止肝细胞坏死及新结缔组织增生，促进肝病康复。每次口服2粒，3次/日。6还原型谷胱甘肽：本药有效成分为谷胱甘肽，参与体内能量代谢，起辅酶作用.激活各种酶，促进糖、脂肪及蛋白质代谢，并能控制细胞的代谢过程。适用于各种药物或放射损伤的肝病及白细胞减少症。每次300mg肌肉注射，2次/日，每次600mg静脉滴注，2次/日。不良反应：病人偶见皮肤痒疹，一旦停药，症状即可消失。对本药高度过敏者禁用。7肌苷：肌苷参与体内能量代谢及蛋白质合成，能活化丙酮酸氧化酶类，从而使细胞在缺氧状态下继续代谢，促使受损肝细胞修复。适用于各种原因的肝细胞损害，白细胞和血小板减少及预防药物所致心脏和肝脏的毒性反应。用法：成人每次口服0.2-0.6g每次，3次/日。化疗药物致肾毒性第一节 化疗药物引起肾脏损害的机制一、 直接性损害化疗药物通过原形或代谢产物的直接细胞毒性作用杀伤泌尿系统细胞，大多数抗癌药物是通过直接性作用引起泌尿系统毒性反应，临床常见。二、间接性损害一般指对化疗药物敏感的肿瘤细胞在化疗后迅速大量崩解，其细胞内物质在经肾脏排泄过程中引起肾脏功能损害。临床主要表现为两种方式。1尿酸性肾病综合征：正常情况下尿酸经肾小球过滤，在肾小管再吸收并分泌当肿瘤细胞对抗癌药物高度敏感时，化疗后可导致肿瘤细胞迅速崩解，产生大量尿酸，经肾小球过滤到输尿管，使尿酸浓度急速上升，远远超过尿液的溶解能力而在输尿管内结晶，引起输尿管闭塞，导致尿酸性肾病综合征。2肿瘤溶解综合征：增殖速度快的肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性较高，化疗后肿瘤细胞迅速大量崩解，导致钙离子、钾离子、磷酸等细胞内物质大量释放到血液,引起机体显著代谢异常。大多在化疗开始24-48小时后发生，表现为高尿酸血症、高钾血症、高磷酸血症和低钙血症等。三、肾脏易被药物引起损害的原因1肾脏血流丰富，通过肾脏的血液占心排出量的20%-25%，因此接触血中药物及毒物的机会多，且特别容易受到药物高峰浓度的影响。2肾脏血管表面积大，抗原抗体复合物易沉积其表面，产生过敏性血管炎。3肾脏具有丰富的酶系统，耗氧量大，易被一些能使细胞产生缺氧的药物所影响。4肾脏逆流倍增机制使肾髓质和乳头部的药物浓度远高于血浆水平。5近曲小管细胞对多种药物有分泌和重吸收作用。第二节 化疗药物致肾毒性的临床表现尿酸性肾病综合征常表现为尿毒症样症状，多数病人出现恶心及呕吐、嗜睡、食欲低下、少尿或无尿，有时可伴一侧腹痛及肉眼血尿。因此在化疗过程中，如果出现少尿甚至无尿症状，应考虑尿路闭塞性尿酸性肾病综合征的可能。辅助检查主要采用超声波来确定有无肾积水及尿路闭塞。由于肾静脉造影有加重肾功能不全的可能性，应禁忌使用。肿瘤溶解综合征主要表现为高尿酸血症、高钾血症、高磷酸血症和低钙血症，引起急性肾功不全、脉搏不规律及肌肉痉挛等症状，但极少致命。第三节 常见致肾脏毒性的化疗药物一、 顺铂（PDD）是疗效确切的金属铂类广谱抗肿瘤药，几乎在所有的各种实体恶性肿瘤中均有应用。PDD的肾毒性作用主要损害肾小管，使细胞空泡化，出现透明管型，血尿素氮及肌酐浓度升高。本药的肾毒性与剂量密切相关，单剂量少于50mg/M2时，基本无肾毒性，即使有也是可逆性的。超过50mg/M2时，肾毒性发生率为25%左右。在无水化和利尿等保护措施时，大剂量给药（大于100mg/M2时）的肾毒性发生率100%，可使肾小管损伤为不可逆性，导致肾功能衰竭甚至死亡。脱水、高尿酸血症、与氨基甙类抗生素合用及伴有肾脏病变等情况下，对肾毒性增加。采用水化措施的病人，PDD血浆浓度的半衰期缩短，肾脏清除率增加。水化不改变血中药物浓度及尿中PDD的排泄量，但可降低尿中PDD浓度，减少其与肾小管细胞结合，从而减少PDD的肾脏毒性.二、甲氨蝶呤（MTX）无论是口服还是胃肠外应用MTX, ，都迅速由尿排泄。甲氨蝶的原型及主要代谢产物7-羟基甲氨蝶呤均从肾小球滤过,或经肾小管主动分泌。在生理PH值范围内，MTX完全离子化，但是在酸性环境中，其原型和主要代谢产物很少发生离子化而形成沉淀。在尿液分泌过程中，药物沉积于肾小管。甲氨蝶呤引起的肾功能不全主要是药物在肾小管沉淀所致。通过水化和碱化尿液可较大程度地减少药物沉积于肾小管，当MTX用量大，需要用四氢叶酸解毒时，应当使用碳酸氢钠碱化尿液。三、丝裂霉素常规剂量应用时很少引起肾毒性，大剂量应用引起肾损害并不少见。临床表现为两种类型：1血栓性微血管病变，可导致溶血性尿毒综合征.2肾小球系膜损害，出现蛋白尿。病理改变为肾小球硬化。可发展为慢性肾功能衰竭。四、异环磷酰胺（IFO）IFO肾毒性大致可分为出血性膀胱炎和肾近曲小管损伤两种类型，与单次剂量和累积量呈正相关,IFO体内代谢产物丙烯醛能够直接损伤泌尿系统上皮细胞，是导致IFO毒性的主要原因。与顺铂联合应用时可加重IFO的泌尿系统毒性.临床主要表现为镜下或肉眼血尿，与CTX相比发生率增高。严重的出血性膀胱炎比较难治，长期不愈会引起纤维化，有时会导致膀胱极度挛缩而需手术治疗。另外，由于肾近曲小管受损，可出现氨基酸尿、磷酸尿等。五、亚硝脲类环己亚硝脲及甲基环己亚硝脲是为数不多的可通过血脑屏障的药物，故为临床常用。它们可引起迟发性慢性肾功能衰竭。其特点为肾毒性在用药后4-5周开始出现，可持续1-2年，组织学检查可发现肾小球硬化及广泛肾小管坏死。第四节 防治一、 尿酸性肾病综合证的防治预防：对于化疗高度敏感的肿瘤，宜在细胞毒药物应用前48小时开始采取预防措施，如：充分补充液体，并给以利尿；碱化尿液，使尿PH大于7.0；口服别嘌呤醇等。治疗：经过积极有效的预防处理，极少会出现严重的尿酸综合征，但如果病人对利尿反应性差，导致尿酸水平过度升高时，有时需采用血液透析。二、顺铂肾毒性的防治测定肌酐清除率：在治疗前24小时测定肌酐清除率以明确肾功能是否正常，肌酐清除率小于710ml/min，年龄大于60岁者，为避免肾毒性的发生，应禁止使用顺铂。注意用药：在应用顺铂时还应避免同时应用其他对肾小管有毒性的药物，如氨基甙类抗生素，以尽量减少肾小管的损伤。补充液体及利尿：给以充分的液体及利尿以保持足够的尿量是预防PDD肾毒性的最基本、最关键的方法。高渗性生理盐水的应用：高渗性生理盐水除了具有一定的利尿作用之外，高浓度的氯离子能使对肾小管具有强烈毒性作用的PDD活性体浓度降低。临床研究结果显示高渗性生理盐水能够有效地降低PDD肾毒性的发生，而且不影响PDD的抗肿瘤效果.硫代硫酸钠：硫代硫酸钠可以与血液中的PDD结合，使之不活化，抑制PDD在肾小管的再吸收. 目前多在胸、腹腔内应用PDD时静脉输注硫代硫酸钠进行全身解毒处理。三、异环磷酰胺泌尿系毒性的防治1分次应用: 分次连续用药5天，可减少肾脏和膀胱的毒性。2补充液体与利尿，要确保足够的尿量一般要求每日尿量3000ml或每小时100ml以上。3化学保护剂的应用：美司钠作为泌