肾病综合征的诊断思路与治疗.doc

肾病综合征的诊断思路与治疗肾病综合征（NS）是一临床症候群，分为原发与继发两大类，皆由肾小球疾病引起。在诊断原发性肾病综合征时，必须严格按照下列三步进行：是否肾病综合征？是否原发性肾病综合征？是哪种肾小球疾病引起的肾病综合征？1. 肾病综合征的诊断肾病综合征由以下四个方面的临床表现组成：大量蛋白尿（尿蛋白大于3.5g/d）；低蛋白血症（血浆蛋白低于30g/L）；水肿（可轻可重，严重时常伴体腔积液）；高脂血症（血清胆固醇或甘油三脂增高）。前两条为诊断所必需，只有、或齐备时，肾病综合征诊断才能成立。大量蛋白尿是导致肾病综合征各种表现的基础。白蛋白从尿中丢失，且原尿中部分白蛋白在近端小管上皮中降解(每日可达10g),即刺激肝脏代偿性增加蛋白合成，若这一代偿合成仍不能补足蛋白丢失及降解，即出现低蛋白血症。低蛋白血症时血浆胶体渗透压降低，水分渗出至皮下形成水肿，甚至胸、腹腔出现体腔积液。肝脏代偿合成蛋白并无选择性，在增加白蛋白合成的同时，也增加了脂蛋白的合成。脂蛋白分子量大不易从尿中丢失而蓄积体内，且大量蛋白尿时脂蛋白降解酶的辅因子因分子量小也从尿中丢失，使酶活性下降而脂蛋白降解减少，这双重因素导致了高脂血症。因此，准确测定尿蛋白量是诊断肾病综合征的前提，尿蛋白定性或尿蛋白半定量不能替代尿蛋白定量检查。2. 原发性肾病综合征的诊断肾病综合征诊断成立后，还必须除外先天遗传性疾病及全身系统疾病导致的继发性肾病综合征，才能为原发性肾病综合征。能引起肾病综合征的遗传性肾脏病不多。在儿科，主要见于先天性肾病综合征，包括芬兰型及非芬兰型，皆为常染色体隐性遗传。此病常在新生儿（芬兰型）或婴幼儿期（非芬兰型）发病，呈现肾病综合征及进行性肾损害，数年后即至终末肾衰竭。此病发病率不高，国内罕见，应根据发病年龄、临床病理表现及家族史来诊断本病。在内科，能引起肾病综合征的遗传肾脏病更少，仅见于极少数alport综合征病人。Alport综合征的遗传方式呈异质性，多为性染色体显性遗传及常染色体显性遗传，近年已有常染色体隐性遗传报道。此病在10岁前发病，以血尿（100病有血尿）、蛋白尿（多为少量蛋白尿，仅极少数呈现大量蛋白尿及肾病综合征）、进行性肾功能减退为主要表现，并常伴神经性耳聋及眼疾（球性晶体及黄斑病变）。本病属性染色体显性遗传时，家族中男性病人病情常明显重于女性，男性多于30岁死亡。肾脏组织电镜检查证实本病主要病变在肾小球基底膜，可见增厚与变薄的基底膜相间，在增厚的基底膜中致密带变宽并纵向劈裂成网，故根据疾病临床表现（肾、耳、眼病变）、病理特点（基底膜病变）及家族史，诊断本病并不困难。能继发肾病综合征的全身系统性疾病却很多，应十分小心地一一除外。如何发现这类继发性肾病综合征？以下两点可提示：事先已知病人有全身系统性疾病，且知该病可继发肾小球损害，病人在此系统性疾病中出现肾病综合征应首先考虑为继发性肾病综合征。事先并未发现全身系统性疾病存在，病人仅以肾病综合征就诊，也不要贸然下原发性肾病综合征诊断，仍必须依据病人年龄、性别特点考虑有关系统性疾病可能，仔细做相应检查。例如：婴儿肾病综合征应仔细检查有无先天性梅毒，青中年女性肾病综合征仔细检查有无系统性红斑狼疮；中老年肾病综合征应仔细检查有无代谢性疾病（糖尿病、淀粉样变等）及肿瘤（多发性骨髓瘤等）。第很重要，常被没有经验的医生忽略。常见的系统性疾病所致的肾病综合征主要有：过敏性紫癜性肾炎 好发于少年儿童。有典型的皮疹，可伴关节痛、腹痛及黑便，常在皮疹后1-4周出现血尿及蛋白尿，部分病人呈现肾病综合征，肾组织病理多为系膜增生性肾炎，系膜区有IgA及补体C3呈颗粒样沉积。典型皮疹能提示本病诊断，肾穿刺病理检查能进一步帮助诊断。狼疮性肾炎 好发于青、中年女性。常有发热、皮疹（蝶形红斑及光过敏）、口腔粘膜溃疡、关节痛、多发性浆膜炎及多器官系统（心、肾、血液及神经等）累表现。化验血清补受体C3下降， 多种自身抗体阳性，肾脏受累时部分病人呈肾病综合征。临床呈肾病综合征的狼疮性肾炎病理多属IV型（弥漫增生型）或V型（膜型）。狼疮性肾炎必须依靠肾穿刺病理检查分型。糖尿病肾病 好发于中、老年。患糖尿病数年才会出现肾损害，最初呈现白蛋白尿，以后逐渐进展成大量蛋白尿，出现肾病综合征时糖尿病病程已达10年以上。此后病情进展更快，3-5年即进入尿毒症。本病典型病理表现为结节性或弥漫性肾小球硬化。由于出现肾病综合征前患者已有10多年糖尿病史，故此肾病不易误诊、漏诊。肾淀粉样变性病 好发于中、老年。淀粉样变性病分为原发性及继发性两种，前者病因不清，主要侵犯心、肾、消化道（包括舌）、皮肤及神经；后者常经常继发于慢性化脓性感染及恶性肿瘤等病，主要侵犯肾及肝脾。肾脏受累时体积增大，常出现肾病综合征。此病确诊需做组织活检（牙龈、舌、直肠、肾或肝活检）病理检查，病变组织刚果红染色阳性，电镜检查可见无序排列的细纤维为病理特点。骨髓瘤肾损害 好发于中、老年，男多于女。常有下列表现：骨痛，扁骨X片穿凿样空洞，血清单株球蛋白增高，蛋白电泳增高，蛋白电泳M带，尿凝溶蛋白阳性，骨髓瘤可致多种肾损害，当大量轻链蛋白沉积肾小球（轻链蛋白肾病）或并发肾脏淀粉样变性病时，临床往往出现肾病综合征。依据上述典型表现确诊骨髓瘤不难，骨髓瘤病人一旦出现尿异常，即应做肾穿刺明确肾病性质。3. 原发性肾病综合征的基础病诊断原发性肾病综合征诊断成立后，还必须明确导致其发生的基础肾小球疾病，因为不同的基础病治疗方案和预后不同，因此必须进行肾穿刺病理检查。导致原发性肾病综合征的病理类型有以下5型：微小病变（MCD） 好发于少年儿童，尤其2-6岁幼儿，但老年又有一发病高峰。患者男多于女。本病起病快，迅速出现大量蛋白尿，而后近乎100%病例呈现肾病综合征。镜下血尿发生率低（15-20），无肉眼血尿，也无持续性高血压及肾功能损害（严重水肿时可有一过性高血压及氮质血症，利尿后即消退）。系膜增生性肾炎（MsPGN） 好发于青少年，男多于女。有前驱感染者（占50）发病较急，可呈急性肾炎综合征（约占20-30），否则常隐袭起病。肾病综合征发生率非IgA肾病高于IgA肾病（前者约30，后者约15），而血尿发生率IgA肾病高于非IgA肾病（前者近乎100，后者约70；肉眼血尿发生率前者约60，后者约30）。肾功能不全及高血压则随肾脏病变由轻而重逐渐增多。此型肾炎在我国发病极高，约占原发性肾小球疾病的一半，其中IgA肾病及非IgA肾病又各约1/2，我国原发性肾病综合征中约1/3病例系由该型肾炎引起。系膜毛细血管性肾炎（MCGN） 又称膜增生性肾炎。好发于青壮年，男多于女。有前驱感染者（约占60-70）发病较急，可呈急性肾炎综合征（约占20-30），否则亦隐袭起病。常呈肾病综合征（约占60），伴有明显血尿（几乎100有血尿，肉眼血尿20），疾病常持续进展，肾功能不全、高血压及贫血出现早。约50-70血清补体C3持续下降，对本病诊断有提示意义。 膜性肾病（MN） 好发于中老年，男多于女。隐袭起病，肾病综合征发生率高（80），部分病例有镜下血尿（约占40），但无肉眼血尿。疾病进展缓慢，一般在发病5-10年后才开始出现肾功能损害及高血压。但本病极易发生血栓栓塞并发症，文献报道肾静脉血栓发生率高达30-60。局灶节段性肾小球硬化（FSGS） 好发于青少年，男多于女。隐袭起病，肾病综合征发生率高（约占50%-75），血尿发生率也很高（约75），可见肉眼血尿（约20）。本病确诊时常已有肾功能减退及高血压。此外，本病还常出现肾性糖尿等近端肾小管功能障碍。在已知上述各种肾小球疾病病理类型的临床表现后，即可试从临床表现推断病理诊断，以下几点可供参考中：发病年龄：发病高峰年龄从小至老依次为MCD（儿童、少年）、MsPGN及FSGS（青少年）、MCGN(青壮年)、MN(中、老年)。起病情况：起病急、临床呈单纯肾病综合征者，主要为MCD；感染后急性起病并呈现急性肾炎综合征者，主要为MsPGN及MCGN；隐袭起病多为MN及FSGS；而MsPGN及MCGN在无前驱感染情况下也可隐袭起病。血尿：感染后3日内出现肉眼血尿者多为IgA肾病；无肉眼血尿，乃至无血尿者主要为MCD及MN。肾功能不全：MCGN肾功能不全出现早、进展快；MN肾功能不全出现晚、进展慢；FSGS及重度MsPGN确诊时已多有肾功能损害；而MCD及轻度MsPGN肾功能常正常。其他：IgA肾病血清IgA水平可能增高；MCGN病人血清补体常持续降低。由于肾小球疾病有下列特点：一种病理类型可呈现多种临床表现，而一种临床表现又可来自多种病理类型，二者之间广泛存在着交叉联系，所以绝不可能完全推断正确。一般来说，临床医师根据临床表现推断病理类型的最高准确性也只有60-70。因此，要准确地作出原发性肾病综合征的基础诊断，仍必须进行肾穿刺病理检查。4.肾病综合征的治疗4.1 对症治疗-利尿消肿导致肾病综合征水肿的机制并不单一，但是肯定有低血浆胶体渗透压（由低蛋白血症导致）因素存在，因此，欲有效利尿,静脉补充胶体液是重要措施之一。临床多静脉输注血浆代用品（如右旋糖酐或羟乙基淀粉）来提高病人血浆胶体渗透压，但应注意：选低分子制剂（分子量2-4万道尔顿）以兼顾扩容及渗透性利尿；应用含糖而不含钠制剂，以免氯化钠影响利尿疗效；当尿量80mmHg，若MAP为67mmHg，则GFR下降33%，维持MAP可增加肾灌注和血流量。目前防治ARF的常用药物有：甘露醇、速尿、多巴胺、N-乙酰半胱氨酸（抗氧化剂）、茶碱类（对抗腺苷，扩张肾血管）、抗炎性介质（脓毒症和器官移植）或/和抗ICAM抗体（对缺血性损伤未证明其有效性）、钙拮抗剂、利钠肽（心房利钠肽）、生长因子（胰岛素样、内皮细胞、肝细胞）、内皮素受体拮抗剂、腺苷受体拮抗剂（甘氨酸茶碱）、甲状腺素、氧自由基清除剂、血栓素受体拮抗剂、血小板活化因子抑制剂等。在应用多巴胺时，肾剂量多巴胺（13ug/kg/min）可通过DA-1受体，扩张入球小A，使肾血流量增加。但随机双盲对照临床实验结果显示没有益处（Lancet，2000，356:2139-43），因为多巴胺增加mTAL液量，增加氧的需求，使髓质缺氧加重。心房利钠肽及重组人胰岛素样生长因子治疗ARF(多中心)的临床试验结果并未显示出辽效，因为促进肾小管上皮细胞再生的药物均需在损伤后48小时内给予（IGF24小时内给予）才能有效，而临床给要常常太晚而失去了最佳治疗时机。五、ARF的营养问题当发生肾脏功能障碍或肾脏疾病时，应对患者的营养成分摄入作相应调整，其一可减轻肾脏负担，确保现有生理功能的正常进行；其二可维持患者的营养需要，增加抵抗疾病的能力。ARF时患者的代谢和营养状态变化很大，营养状态与ARF的预后密切相关。 ARF时代谢因素常影响营养状态，在ARF患者常存在高分解代谢，透析不充分、透析膜的生物相容性、透析过程营养物质（氨基酸和蛋白质）的丢失都会使代谢增强；此外肾衰竭病因和伴发疾病，可使细胞因子产生增加和蛋白分解作用增强，某些药物（如糖皮质激素）、激素和代谢紊乱（如代谢性酸中毒、胰岛素抵抗、PTH增加）会使代谢增强，尿毒症毒素可能增加蛋白分解代谢。高分解代谢本身可引起机体对胰岛素的拮抗，并可使肝葡萄糖产生增加，对葡萄糖处理减少。ARF引起蛋白质分解导致负氮平衡，与蛋白质摄入和合成减少或分解增加有关。 有关ARF营养不良的防治很早就有研究，1973 年Abel 等(发表于NEJM)给ARF患者必须氨基酸治疗，结果显示治疗组存活和肾脏恢复得到改善。1975年Baek 等(发表于Surg Gyn Obs)进行的前瞻性队列研究结果显示必需氨基酸非必需氨基酸治疗组ARF患者死亡率下降。1982年Burtlett 等(发表于Surgery) 56个ARF和MOF患者进行代谢实验研究，显示出存活组与非存活组病人总能量平衡有显著差异。1996 年Fiaccodori(发表于JASN)对187个ARF病人连续评估营养状况，结果为营养不良者死亡率明显升高（48% vs 29%）。营养状态的测定指标包括生化指标：有白蛋白、前白蛋白、IGF-1、转铁蛋白；身体成分测量：主要为人体测量，但结果不敏感，依赖于细胞外容量而变化；肌酐动力学：需要稳定的状态；生物电阻抗方法：在ARF证实结果不可靠。 ARF营养不良的处理：补充蛋白质和热量；充分的肾脏支持（清除液体）；若允许尽可能经肠道营养；蛋白合成和/或抗炎介质的干预。多数研究结果发现，ARF时营养治疗有助于肾功能的恢复，维持热量可增加病人存活，维持蛋白摄入可增加肾功能的恢复，ARF时营养支持的目的是防止或减少营养不良的发生。在蛋白质和热量的补充方面，一般主张给予热量2535kcal/kg/d，蛋白1.01.2 g/kg/d，而给予过多蛋白摄入1.21.4 g/kg/d可明显增加尿素产生，未能证明有明显益处。ARF患者热量供给过多的风险有：增加CO2产生，诱发呼吸衰竭；使儿茶酚胺释放增加；增加蛋白质分解代谢；增加肝脂肪变性；ARF相关的其他问题（如电解质紊乱、液体过多、尿毒症毒素等）。在应用蛋白合成和抗炎性介质药物方面，动物实验研究证实：重组人胰岛素样生长因子-1(由70个氨基酸多肽组成、与胰岛素同源、有生长激素和类似胰岛素的作用)可促进蛋白合成，增加肾血浆流量和肾小球率过率，促进肾功能恢复（血管活性，促有丝分裂作用）。a-MSH（a黑色素细胞刺激素）有重要的抗炎性介质作用，可减轻肾损伤。IL-10可抑制TNF-a、ICAM-1 mRNA，并可抑制细胞周期活性及中性粒细胞活性。但上述研究结果在临床应用中表明尚不能改善ARF患者的临床过程。在进行营养治疗时应注意以下几点：避免水过多或电解质紊乱；严格控制钠、钾、磷、镁、钙及微量元素的补充；适当使用胰岛素以维持正常血糖水平。六、ARF的透析问题ARF透析需解决的问题：透析的时机（何时开始肾替代治疗），透析膜的生物相容性，透析治疗的方式（选用何种透析治疗），透析治疗的剂量等。关于透析的时机，多主张在ARF初期（受到应激并处理病因后尿量无增多）即实施治疗，即处理病因并注射速尿400mg后6小时尿量无增多时即可行透析治疗，有研究表明，早期透析组死亡率（33%）明显低于对照组（52.9%）。单纯性ARF的透析指征为：液体负荷过度（容量过多）；代谢性酸中毒（pH6.5mmol/L）；伴有症状的严重低钠血症（血Na120mmol/L）；心包炎；明显的尿毒症症状；高分解代谢状态；清除毒素的需要。复杂性ARF的透析指征为：威胁生命的指征-高钾血症、代谢性酸中毒、肺水肿、尿毒症并发症。透析治疗的目的：维持水电解质、酸碱和其他溶质的稳定；防止肾脏进一步损伤；促进肾脏的恢复；为其它支持疗法创造条件。肾脏支持治疗的指征为：补充营养的需要；充血性心衰清除液体；心肺旁路清除液体与炎症介质；败血症时调节细胞因子平衡；肿瘤溶解综合征；ARDS时液体平衡；挤压综合征时清除内源性毒素。上述透析指征不再提血肌酐（Scr）的绝对值，是由于Scr水平不能区分肾前性氮质血症与ARF；GFR下降时肾小管分泌Cr增多，当GRF15 ml/min时，Scr高估GFR50%甚至100%；ARF是非稳定状态，早期GFR已明显下降，但Scr尚未明显升高，Scr达到稳定水平约需1周；以Scr3.54.5mg/dl可能丧失治疗时机。常用透析器的膜材料有纤维素膜和人工合成膜，不同膜材料的生物相容性差异很大。纤维素膜容易激活补体成分C3a、C5a、C5b-9的释放；可使中性粒细胞活化，增加粘附分子的表达，蛋白分解酶的释放及活性氧的释放；也可使单核细胞活化，增加TNF-a和IL-1b的转录。生物相容性差的透析膜活化凝血和补体系统、活化中性粒细胞、诱发炎症反应，损伤肾脏和其他器官。有研究表明透析膜的种类影响ARF的存活率和肾功能恢复，如PMMA膜组40%（8/20）发展成少尿型ARF，铜仿膜组75%发展成少尿型ARF。荟萃分析认为ARF合成膜存活率为62%，铜仿膜为55%。目前应用的血液净化方式有：腹膜透析（PD）、每日血液透析（HD）、隔日HD和连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy, CRRT），延长的每天透析（extended daily dialysis, EDD），缓慢低效透析（slow low-effeciency dialysis, SLED），持续流动腹膜透析（continuous flow peritoneal dialysis, CFPD）等。透析方式的选择原则为：复杂性ARF首选CRRT，单纯性ARF首选IHD；血流动力学不稳定者首选CRRT；需要连续性清除炎症介质者首选CRRT；需要清除大量液体或需要持续营养支持者首选CRRT。关于透析治疗的剂量，目前尚无统一意见。但对ARF进行透析治疗时应考虑以下问题：ARF不同于CRF，ARF透析时低血压发生率高，不能用太大的血流量。无肝素透析使实际HD时间减少，透析器容易凝血。临时血管通路的再循环，使实际血流量减少。因此ARF实际透析剂量低于处方剂量。 总之，ARF的防治仍面临许多挑战，对其治疗模式和透析治疗的剂量等问题都需要进一步研究慢性肾功能衰竭的中西医诊治及研究进展一、概述定义慢性肾功能衰竭（CRF）是指发生在各种慢性肾脏疾病后期的一种临床综合症。它以肾功能减退即代谢产物的储留、水、电解质、酸碱平衡失调以及某些内分泌功能异常为主要表现。它常是肾脏及与肾脏有关疾病的最终归宿，也是肾脏疾病中的一个常见、多发的综合症。欧美报告每年一百万人群中有6070人进入此期，有人统计我国每年每一百万人口中有90100人进入肾功能衰竭阶段。“各种慢性肾脏疾病”是指原发与继发的肾脏疾病。原发病如慢性肾小球肾炎、肾病综合症等，继发的如糖尿病肾病、系统性红斑痕疮等。慢性肾功能衰竭要经过一个相对较长的逐渐发展过程，短则数日，长则数十年。这一发展过程的长短与原发病的性质、病理类型、有无活动性、肾组织的损害程度，剩余肾单位的多少、有无加剧肾损害的因素（如未控制的高血压、过分摄入的蛋白质、严重感染、创伤、损肾药物的应用、尿路梗阻、血容量的不足等）与患者、家属以及医生对肾损害的认识，是否及时诊断，正确治疗等均有一定关系。二、病因各种疾病影响到肾脏，并持续进展恶化均可能引起CRF。其发病原因按肾脏病变的解剖部位或引起肾脏病变的原因可作以下分类。1、肾小球病变引起的：（1）原发性肾小球疾病：各种病理类型的原发性慢性肾小球肾炎（如系膜增生性肾炎、膜性肾病、局灶节段性肾小球硬化、系膜毛细血管肾小球肾炎等）。（2）原发性IGA肾病等。2、肾小管间质病变引起慢性肾盂肾炎、慢性肾小管一间质性肾炎（如间质性肾炎）。3、肾血管性疾病引起的。如肾小动脉硬化症、恶性高血压、肾动脉狭窄、肾静脉血栓形成等。4、尿路梗阻性病变引起。如尿路结石、肿瘤、前列腺肥大、输尿管狭窄、膀胱颈梗阻、神经性膀胱等。5、自身免疫性与结缔组织疾病引起。如系统性红斑狼疮性肾炎、原发性系统性血管炎致肾脏损害、过敏性紫癜性肾炎、肺出血肾炎综合症、干燥综合症性肾损害等。6、感染性肾损害。如肾结核、败血症性肾损害等。7、代谢性疾病引起。如糖尿病、高尿酸性肾病、肾淀粉样变等。8、血液病引起。如多发骨髓瘤性肾病、巨球蛋白血症、冷球蛋白血症性肾病、溶血性尿毒症、镰状细胞贫血等。9、肝脏病引起。如乙肝相关性肾炎、肝硬化引起肾损害、肝肾综合症等。10、肾囊肿与肿瘤引起。如多囊肾、肾癌等。11、先天性、遗传性肾脏病。12、其他。如放射性肾病等。引起慢性肾衰的原因是多种多样的，但在原发性疾病中以慢性肾小球肾炎与间质性肾炎为最多，继发性中以糖尿病肾病为最多。我国有报告慢性肾小球肾病发生CRF占64.5%，间质性肾病占19%。在欧美、日本等发达国家、血透治疗的CRF中以糖尿病为第一位（27.7%）、高血压为22.7%，肾小球肾炎已由原来的第一位变为第三，占21.2%。鉴于慢性肾小球肾炎和慢