充血性心功能不全

第二十一章抗慢性心功能不全药 主讲 陈欲云化学与制药工程学院E mail chenyuyun PHARMACOLOGY 2 2020 2 27 第一节心脏的概述第三节强心苷类第五节减负荷药 2 四川理工学院 6 2020 2 27 6 慢性或充血性心力衰竭 Chronicorcongestiveheartfailure CHF 是各种病因所引起的多种心脏疾病的终末阶段 是指在适当的静脉回流下 心脏输出量绝对或相对减少 不能满足机体组织所需要的一种病理状态 又是一种超负荷的心肌病 即泵衰 临床表现为呼吸急促 疲乏 水肿等 概述 9 2020 2 27 9 二 神经内分泌变化早期代偿 晚期代偿失调 1 交感神经激活是最敏感的调节与代偿机制 血中去甲肾上腺素含量增加 2 RAAS的激活作用来得慢但持久 使血管紧张素 Ang 增多 以及肾素 醛固酮 去甲肾上腺素释放增加 血中及心肌所释放的Ang 也明显升高 促使心血管的原癌基因异常表达 c fos c myc等 引起心肌重构肥厚 概述 10 2020 2 27 10 三 心肌肾上腺受体信号转导的变化严重心衰时 1受体密度降低 其下调可使心肌免受过量去甲肾上腺素之害而得到保护 同时 1受体与兴奋性Gs蛋白脱偶联 Gs量减少或活性降低而使效应降低 呈减敏现象 概述 11 2020 2 27 11 1 强心苷类药地高辛等2 非强心苷类正性肌力药1 受体阻断药普萘洛尔 美托洛尔 卡维洛尔等 2 钙拮抗药氨氯地平等 3 磷酸二酯酶 抑制剂 米力农等 3 减轻负荷药1 利尿药氢氯噻嗪 呋塞米等 2 血管紧张素转化酶抑制药卡托普利 依那普利等及血管紧张素 AT1 受体拮抗药 如氯沙坦等 3 其他血管扩张药硝酸异山梨酯 肼屈嗪 硝酸甘油 硝普钠等 药物分类 概述 12 2020 2 27 12 是一类选择性加强心肌收缩性的苷类化合物 其来源于植物的提取有效成分 临床应用治疗心血管疾病历史悠久 常用药物代表有 洋地黄毒苷 Digitoxin 地高辛 Digoxin 去乙酰毛花苷 Deolanoside 又名西地兰 毒毛花苷K StrophanthinK 其中地高辛最为常用 第三节强心苷类 13 2020 2 27 体内过程 根据药物的脂溶性高低排列顺序为洋地黄毒苷 地高辛 去乙酰毛花苷 毒毛花苷K1 吸收洋地黄毒苷口服吸收稳定完全 生物利用度达90 100 口服后形成肝肠循环故作用持久 2 分布强心苷类药与血浆蛋白结合比列不同 3 代谢转化洋地黄毒苷主要在肝转化代谢 地高辛的代谢有赖于肠道细菌的存在 一些抗菌药物对细菌产生抑制作用 减少了地高辛的代谢 可提高地高辛的血药浓度 毒毛花苷K 毛花苷C很少在体内代谢 4 排泄强心苷代谢后或以原形经肾排泄 第三节强心苷类 14 2020 2 27 14 1 正性肌力作用 即加强心肌收缩性 提高最高张力和最大缩短速率 使心肌收缩有力而敏捷 增加心输出量 2 负性频率作用 直接抑制交感神经活性 直接增强迷走神经的活性 即减慢窦性频率 中毒量则增强交感神经中枢及外周的作用 药理作用及机制 第三节强心苷类 15 2020 2 27 15 3 对心肌耗氧量的影响强心苷的正性肌力作用使得心肌收缩力增加 耗氧增加 同时使得心脏容积缩小 室壁张力减小 耗氧降低 整体耗氧量减少 4 对心肌电生理特性的影响 有直接对心肌细胞和间接通过迷走神经等作用之分 也随剂量高低 不同心脏部位及病变情况而有不同 第三节强心苷类 16 2020 2 27 16 降低窦房结自律性 减慢心率 负性频率 通过增强迷走神经活性 加速窦房结细胞的K 外流 增加最大舒张电位 使自律性降低 提高浦氏纤维的自律性 正性自律性 通过抑制浦氏纤维的Na K ATP酶 使胞内缺K 减少最大舒张电位 导致自律性提高 是强心苷中毒引起心律失常的机制 减慢房室结传导性 负性传导 与增强迷走神经活性有关 缩短心房肌有效不应期 是迷走神经促K 外流所介导 第三节强心苷类 17 2020 2 27 17 5 对肾脏有利尿作用 增加肾血流量 抑制肾小管Na K ATP酶 减少对Na 的再吸收 6 心电图改变 强心苷的作用在心电图有明显地变化 治疗量即可出现T波压低 甚至倒置 ST段呈鱼钩状 P R延长 P P间隔延长 第三节强心苷类 18 2020 2 27 18 强心机制 心肌收缩过程由三方面的因素决定 收缩蛋白及调节蛋白 物质代谢与能量供应 兴奋 收缩偶联的关键物质Ca2 量 强心苷类药能选择性抑制心肌细胞膜上的Na K ATP酶 即受体 抑制Na K 交换 促使Na Ca2 交换 使外Ca2 内流增加 胞内Ca2 量增加 又通过 以钙释钙 促进内钙释放增加 胞内游离Ca2 增多 从而加强心肌收缩力 第三节强心苷类 19 2020 2 27 19 1 CHF 凡是收缩功能障碍者 都可用强心苷 伴房颤者是最佳选择 对高血压病 轻度心瓣膜病 轻度先天心脏病所致者为最佳适应症 对甲状腺机能亢进 贫血等为相对适应症 对严重心瓣膜病 心包纤维化者为禁忌症 临床应用 第三节强心苷类 20 2020 2 27 20 2 治疗心律失常心房颤动 通过抑制房室结传导性 阻止心房过多冲动进入心室 产生保护心室作用 心房扑动 通过缩短心房肌不应期 将心房扑动转变为房颤 然后抑制房室结传导产生治疗作用 第三节强心苷类 21 2020 2 27 21 1 胃肠道反应 较常见如厌食 恶心 呕吐 腹泻等 应注意与心衰时胃肠道不适的区别 2 中枢神经系统症状 如头痛 疲乏 眩晕及黄 绿视症等视觉障碍 3 心脏毒性反应 是较严重的反应 可导致死亡 可见各种类型的心律失常 以室性早搏为多见早见 致命的是心室纤维颤动 不良反应 第三节强心苷类 22 2020 2 27 22 防治措施 停药 补钾 严重者可用苯妥英钠 利多卡因治疗 对危及生命的极严重中毒者宜用地高辛抗体Fab片段作静脉注射抢救 每80mg能拮抗1mg地高辛 第三节强心苷类 23 2020 2 27 23 ACEI不仅能缓解心衰的症状 且能降低CHF的病死率和改善预后 并能逆转左室肥厚 防止心室的重构 现是治疗CHF的主要药物 常用药物 卡托普利 Captopril 依那普利 Enalapril 等 第五节减负荷药 24 2020 2 27 24 第五节减负荷药 25 2020 2 27 25 作用及机制 1 抑制Ang 转化酶的活性而降低Ang 含量通过抑制循环及局部组织中的Ang 向Ang 的转化 降低Ang 含量 还能减少缓激肽的降解 提高其在血中的含量 并促进NO EDRF PGI2的生成而发挥作用 此外 还能降低血中的儿茶酚胺含量 恢复下调的 1受体 增加腺苷酸环化酶活性及细胞内cAMP量 第五节减负荷药 26 2020 2 27 26 2 改善血流动力学作用能降低全身血管阻力 增加心排出量 降低左室舒张末压及容积 改善心舒张功能 降低肾血管阻力 增加肾血流量 3 抑制Ang 所致的心肌及血管的肥厚 增生在用不影响血压的小剂量情况下已能有效阻止或逆转心室重构肥厚及已出现的纤维组织和肌层内冠脉壁的增厚 提高心肌及血管的顺应性 此作用与它们对血管 血压的作用无关 其作用机制为减少心肌和血管平滑肌细胞中的Ang 含量 并抑制Ang 所诱导的原癌基因的异常表达 从而产生防止和逆转心肌 血管的增生肥厚 改善心功能 增加运动耐力 及提高生活质量 第五节减负荷药 27 2020 2 27 27 氯沙坦 Losartan 缬沙坦 Valsartan 等1 扩张血管 降低左室舒张末压 改善血流动力学 2 Ang 的促生长作用被抑制 故能预防及逆转心血管的重构 降低病死率和再住院率 而且不良反应少 不引起咳嗽 血管神经性水肿等 3 减少醛固酮的生产