睡眠障碍的药物治疗课件

第十六章睡眠障碍的药物治疗 第一节概述 一 生理性睡眠 药物性睡眠催眠是指使机体发生近似生理性睡眠 用于催眠的药物称为催眠药 药物引起的睡眠成为药物性睡眠 不同的药物对睡眠时相的影响不同 睡眠结构 正常睡眠周期分5个时期两个时相非快动眼睡眠 NREMS 或称慢波睡眠SWS 快动眼睡眠 REMS 或称快波睡眠 以NREM睡眠开始 通常整个晚上3 5个循环每个周期大约90 110分钟慢波睡眠SWS脑电波大而且慢 睡眠宁静 血压 呼吸频率和基础代谢率下降30 快速眼动睡眠 REMS 历时5 30分 易发生梦境 梦惊 梦游 一夜间NREMS REMS两阶段反复交替进行 睡眠结构的重要性 睡眠的生理作用与稳定 完整的睡眠结构有关 因此任何形式的睡眠障碍 只要影响睡眠结构 均可能影响机体的生理功能临床最常见的睡眠障碍是各种形式的失眠 入睡障碍 觉醒次数增加 早醒 浅睡眠等 均对睡眠结构稳定性与完整性产生影响 失眠 定义 严格意义上说是指入睡或维持睡眠困难 临床通常指患者对睡眠时间或质量不满意并且影响白天社会功能的一种主观体验 失眠的特征 入睡困难 频繁觉醒 最为常见 夜间易醒并且再次入睡困难睡眠时间缩短 次日早醒不能恢复体力的睡眠睡眠质量不好 失眠的发病率 中国45 4曼彻斯特32安卡拉32 9长崎8 3雅典21 7巴黎29 3班加罗尔20 2圣地亚哥39 5柏林29 0西雅图23 3格罗宁根34 0所有城市26 8伊巴丹14 5美因兹32 非药物治疗的方法 1 改善生活习惯保持规律的作息时间1营造安静的就寝环境1避免床上看电视1限制傍晚以后使用尼古丁 咖啡因和酒1 2适当的锻炼 但不要在就寝前锻炼1 2避免打瞌睡1 2如果饥饿的话 就寝前可以少吃一些东西1 2 消除可能存在的基础原因疾病 疼痛 工作压力 生活冲突3 解决患者心理障碍现在认为在需要治疗的失眠患者中80 是有焦虑引起的 失眠的药物治疗 理想的催眠药物应该具备下列条件 迅速诱导入睡 对睡眠结构没有影响 第二天无药物残留作用 不影响记忆功能 包括没有遗忘症状 对呼吸没有抑制作用 长期使用无药物依赖性或药物戒断症状 与酒精和其他药物无相互作用 失眠的药物治疗 经过百年的发展 催眠药正朝着这一目标不断前进 早期的催眠药有巴比妥类 水合氯醛 20世纪60年代出现了苯二氮卓类 因其在安全性和疗效方面的优势 逐渐取代了前两者 成为治疗失眠的一线药物 但苯二氮卓类的依赖成瘾一直为世人所关注 为此 唑吡坦 佐匹克隆 扎来普隆等新一代镇静催眠药不断涌现 下面将逐一介绍各类药物 第二节常用催眠药 1 苯二氮卓类地西泮 氟西泮 氟胺西泮 氯氮卓 硝西泮 奥沙西泮 三唑仑2 巴比妥类苯巴比妥 异戊巴比妥 司可巴比妥 硫喷妥钠3 其它水合氯醛 甲丙氨酯 一 苯二氮卓类 Benzodiazepines BDZ 是1960年以后相继问世的一类具有镇静 催眠及抗焦虑等作用的药物 也是目前临床最常用的催眠药 苯二氮卓类根据各个药物 及其活性代谢物 的消除半衰期的长短可分为三类 临床应用的药物主要有 长效类如地西泮 diazepam 中效类如硝西泮 nitrazepam 艾司唑仑 estazolam 舒乐安定 短效类如三唑仑 triazolam 等 BDZ类药物的作用抑制中枢神经系统 对各级中枢神经系统的活动均有影响 但与巴比妥类药物和全麻药相比 BDZ类药物有很高的选择性 不易产生麻醉作用 BDZ类药物的作用机理中枢抑制性神经递质 氨基丁酸 GABA 与镇静 催眠 抗惊厥 情绪稳定有关 作用机理 GABA神经元释放GABA 激动其GABAa受体 使得BDZ类药物与GABAa受体结合而使氯通道开放的频率增加 并不直接使氯通道开放 Cl 顺浓度差跨细胞膜内流 使得突触后的神经元电位下降 细胞膜超极化 细胞膜兴奋性降低 地西泮Diazepam 药理作用与临床应用 1 抗焦虑镇静催眠焦虑是多种精神失常的常见症状 患者多有恐惧 紧张 忧虑 失眠并伴有心悸 出汗 震颤等症状 Diazepam抗焦虑作用的选择性较高 小剂量即可明显改善上述症状 并对各种原因引起的焦虑均有显著疗效 随着剂量增大 可有镇静及催眠作用 能明显缩短入睡时间 显著延长睡眠持续时间 减少觉醒次数 地西泮Diazepam 作为镇静催眠药有以下优点 治疗指数高 对呼吸影响小 安全范围较大 对快动眼睡眠的影响较小 停药后出现REMS反跳性延长比巴比妥类轻 但可明显缩短或取消NREMS第4相 因此可减少发生于此时期的夜惊或夜游症 对肝药酶几乎没有诱导作用 不影响其他药物的代谢 依赖性 戒断症状较轻 嗜睡 运动失调等一般副作用较轻 基于这些优点 目前此类药物已取代了巴比妥类药物成为临床最常用的镇静催眠药 地西泮Diazepam 2 抗惊厥 抗癫痫目前认为diazepam的抗惊厥 抗癫痫作用与促进中枢抑制性递质GABA的突触传递功能有关 临床上可用于辅助治疗破伤风 子痫 小儿高热惊厥及药物中毒性惊厥 Diazepam对癫痫大发作能迅速缓解症状 对癫痫持续状态疗效显著 静脉注射diazepam是临床治疗癫痫持续状态的首选药物 地西泮Diazepam 3 中枢性肌肉松驰Diazepam有较强的肌肉松驰作用 可缓解动物的去大脑僵直 也可缓解人类大脑损伤所致的肌肉僵直 发挥肌肉松驰作用时一般不影响正常活动 在小剂量时抑制脑干网状结构下行系统对 神经元的易化作用 较大剂量时增强脊髓神经元的突触前抑制 抑制多突触反射 引起肌肉松驰 临床上可用于脑血管意外 脊髓损伤等引起的中枢性肌肉强直 缓解局部关节病变 腰肌劳损及内窥镜检查所致的肌肉痉挛 以及加强全麻药的肌松作用 地西泮Diazepam 4 其他 记忆缺失 较大剂量可致短暂记忆缺失 呼吸功能 一般剂量对正常人呼吸功能无影响 较大剂量可轻度抑制肺泡换气功能 有时可致呼吸性酸中毒 对慢性阻塞性肺部疾病患者 上述作用可加剧 心血管作用 小剂量作用轻微 较大剂量可降低血压 减慢心率 麻醉前给药 以减少麻醉药用量 增强麻醉药的安全性 减少不良反应 疗效优于吗啡及氯丙嗪 临床上常作心脏电击复律或内窥镜检查前用药 地西泮Diazepam 体内过程 Diazepam口服后吸收迅速而完全 经0 5 1 5h达峰浓度 肌肉注射 吸收缓慢而不规则 临床上急需发挥疗效时应静脉注射给药 Diazepam脂溶性高 反复用药易在脂肪组织滞留 产生蓄积 易透过血脑屏障和胎盘屏障 与血浆蛋白结合率高达97 99 以上 Diazepam在肝脏代谢 主要活性代谢物为去甲西泮 消除t1 2与年龄有关 20岁时约为20h 60岁时约为90h 地西泮Diazepam 药物相互作用 Diazepam与其他中枢抑制药 乙醇合用时 中枢抑制作用增强 加重嗜睡 昏睡 呼吸抑制 昏迷 严重者可致死 如临床需合用时宜降低剂量 并密切监护病人 肝药酶诱导剂利福平 卡马西平 苯妥英钠或苯巴比妥等药物可显著加快diazepam的代谢 增加清除率 t1 2缩短 应用肝药酶抑制剂如西咪替丁等药物可抑制diazepam在肝脏的代谢 导致清除率降低 t1 2延长 地西泮Diazepam 不良反应 Diazepam和其他BDZ药物毒性低 安全范围大 副作用小 最常见的不良反应是嗜睡 头昏 乏力和记忆力下降 大剂量时偶见共济失调 还可影响技巧动作和驾驶安全 静脉注射偶可引起局部疼痛或血栓性静脉炎 注射速度过快可引起呼吸和循环功能抑制 严重者可致呼吸及心跳停止 长期应用diazepam也可产生耐受性和依赖性 停用本药可出现戒断症状 表现为失眠 焦虑 兴奋 心动过速 呕吐 出汗及震颤 甚至惊厥 还可出现感冒样症状以及感觉障碍等 故应避免长期服用 宜短期或间断性用药 尽可能应用控制症状的最低剂量 停药时逐渐减少剂量 以避免出现戒断症状 地西泮Diazepam 禁忌 老年患者 肝 肾和呼吸功能不全者 驾驶员 高空作业和机器操作者以及青光眼和重症肌无力者慎用 Diazepam可通过胎盘亦可自乳汁排出 故临产前应用时可导致新生儿出现肌无力 低血压 低体温及轻度呼吸抑制 乳儿可出现倦怠和体重减轻 故产前及哺乳妇女忌用此类药物 不易与巴比妥类 乙醇等中枢抑制药合用 过量中毒时除采用洗胃 对症治疗外 还可采用特效拮抗药flumazenil 氟马西尼 苯二氮卓类的其他药品 氯氮卓ChlordiazepoxideChlordiazepoxide又称利眠宁 为长效BDZ类镇静催眠药 奥沙西泮OxazepamOxazepam又称去甲羟安定 舒宁 为diapezam的活性代谢物 是短效BDZ类镇静催眠药 硝西泮NitrazepamNitrazepam又称硝基安定 是中效BZ类镇静催眠药 具有镇静催眠及抗惊厥 抗癫痫等作用 艾司唑仑EstazolamEstazolam又称舒乐安定 为新型BZ类药物 是中效BZ类镇静催眠药 化学结构与阿普唑仑 alprazolam 相似 氟西泮FlurazepamFlurazepam又称氟安定 作用与diazepam相似 三唑仑TriazolamTriazolam是短效BDZ类镇静催眠药 特点是诱导入睡迅速 口服后15 30min即可生效 次晨无宿醉现象 为临床常用的催眠药之一 口服后吸收迅速而完全 达峰时间约1 3h 消除t1 2为1 5 5 5h 血浆蛋白结合率约90 在肝内代谢 用药后极少蓄积 临床用于各种类型失眠症 常见不良反应是嗜睡 头晕和头痛 应用较大剂量时顺行性记忆缺失和异常行为发生率增高 长期用药可产生依赖性 二 巴比妥类 巴比妥类 barbiturates 是巴比妥酸的衍生物 巴比妥酸本身并无中枢抑制作用 用不同基团取代C5上的两个氢原子后 可获得一系列中枢抑制药 这些药产生中枢抑制强弱不等的镇静催眠作用 根据本类药物药代动力学的特点 习惯上把药物分为四类 长效类 如phenobarbital 中效类 如戊巴比妥 异戊巴比妥 短效类 司可巴比妥 海索比妥 和超短效类 如硫喷妥钠 但这种分类是相对的 可随着药物剂量及病人的生理 病理状况而改变 二 巴比妥类 药理作用与机制 Barbiturates对中枢神经系统有普遍性抑制作用 选择性低 其剂量的从小到大 中枢抑制作用由弱变强 相应表现为镇静 催眠 抗惊厥及抗癫痫 麻醉等作用 大剂量对心血管系统也有抑制作用 10倍催眠量可引起呼吸中枢麻痹而致死 由于安全性差 易发生依赖性其应用已日渐减少 目前在临床上主要用于抗惊厥 抗癫痫和麻醉 二 巴比妥类 1 镇静 催眠小剂量barbiturates药物可引起安静 可缓解焦虑 烦躁不安状态 中等剂量可催眠 即入睡时间缩短 觉醒次数减少 巴比妥类药物品种不同 起效时间和持续时间不同 Barbiturates药物可改变正常睡眠模式 缩短RMES睡眠 引起非生理性睡眠 久用停药后 可 反跳性 地显著延长REMS睡眠时相 伴有多梦 引起睡眠障碍 导致病人不愿停药 这可能是barbiturates药物产生精神依赖性和躯体依赖性的重要原因之一 二 巴比妥类 2 抗惊厥 抗癫痫在本类药物中 Phenobarbital有较强的抗惊厥作用及抗癫痫作用 临床用于癫痫大发作和癫痫持续状态的治疗 临床也应用于小儿高热 破伤风 子痫 脑膜炎 脑炎及中枢兴奋药引起的惊厥 二 巴比妥类 3 麻醉前给药及麻醉长效及中效巴比妥类可作麻醉前给药 以消除病人手术前情绪紧张 但效果不及地西泮 一些短效及超短效barbiturates 如美索巴比妥 methohexital 和硫喷妥等的钠盐静脉注射可产生短暂的麻醉作用 4 增强中枢抑制药作用镇静剂量的barbiturates与解热镇痛药合用 使后者的镇痛作用加强 故各种复方止痛片中常含有巴比妥类 此外也能增强其他药物的中枢抑制作用 二 巴比妥类 作用机制 巴比妥类药物的中枢作用与其激活GABAA受体有关 Barbiturates药物的中枢作用主要抑制多突触反应 近年来试验资料显示 其中枢作用 与其激活GABAA受体有关 在没有GABA时 巴比妥类能模拟GABA的作用 增加Cl 的通透性 使细胞膜超极化 与BZ药物增加Cl 通道的开放频率不同 巴比妥类主要延长Cl 通道的开放时间 此外 巴比妥类还可减弱或阻断谷氨酸作用于相应的受体后去极化导致的兴奋性反应 引起中枢抑制作用 二 巴比妥类 体内过程 Barbiturates药物口服或肌肉注射均易吸收 迅速分布于全身组织 体液 也易通过胎盘进入胎儿血液循环 各药进入脑组织的速度与药物的脂溶性呈正比 如硫喷妥钠脂溶性极高 极易通过血脑屏障 静脉注射后立即起效 而脂溶性小的苯巴比妥静脉注射 却需30min才起效 硫喷妥钠起效快 作用时间很短 维持15min左右 与该药迅速自脑组织再分布至外周脂肪组织有关 二 巴比妥类 此外 脂溶性高的药物如司可巴比妥等主要在肝脏中代谢而失效 作用持续时间短 而脂溶性小的药物如苯巴比妥主要以原形自肾脏排泄而消除 作用持续时间长 药物在体内消除方式有两种 即在肝脏被代谢和经肾脏排出 苯巴比妥部分在肝被肝药酶代谢侧链氧化 再与葡萄糖醛酸结合 其余从尿中以原形排出 尿液pH值对苯巴比妥的排泄影响较大 碱化尿液时 该药解离增多 肾小管再吸收减少 排出增加 因此 在苯巴比妥l中毒时 为促进药物排泄 可用碳酸氢钠碱化尿液 二 巴比妥类 不良反应与注意事项 一 不良反应1 后遗效应服用催眠剂量的barbiturates后 次晨可出现头晕 嗜睡 精细运动不协调及定向障碍等 这可能是由于barbiturates消除缓慢 作用延缓至次日所致 驾驶员或从事高空作业人员服用barbiturates后应警惕后遗效应 2 耐受性短期内反复服用barbiturates而引起药效逐渐降低 需加大剂量才能维持原来的预期作用 耐受性产生的主要原因可能是由于神经组织对巴比妥类产生适应性和其诱导肝药酶加速自身代谢有关 二 巴比妥类 3 依赖性 成瘾性和戒断症状长期连续服用barbiturates可使患者产生对该药的精神依赖性和躯体依赖性 迫使病人继续用药 终至成瘾 长期服用停药后产生戒断症状 4 对呼吸系统的影响影响强度与剂量成正比 若静脉注射速度过快 治疗量也可引起呼吸抑制 催眠剂量的barbiturates对正常人呼吸影响不明显 但对已有呼吸功能不全者 严重肺气肿或哮喘者 则可显著降低每分钟呼吸量及动脉血氧饱和量 大剂量巴比妥类对呼吸中枢有明显抑制作用 呼吸深度抑制是barbiturates药物中毒致死的主要原因 二 巴比妥类 5 其他少数人服用后可见荨麻疹 血管神经性水肿 多形性红斑及哮喘等过敏反应 偶可引起剥脱性皮炎 Phenobarbital可致肝功能损害及肝小叶中心坏死 临产期妇女服用barbiturates可使新生儿发生低凝血酶原血症及出血 Barbiturates可透过胎盘并经乳汁分泌 故分娩期和哺乳期妇女慎用 二 巴比妥类 二 中毒和解救急性中毒主要表现为深度昏迷 高度呼吸抑制 血压下降 体温降低 休克及肾功能衰竭等 深度呼吸抑制是急性中毒的直接死因 对急性中毒者应积极采取抢救措施 维持呼吸与循环功能 保持呼吸道通畅 吸氧 必要时行人工呼吸 甚至气管切开 也可应用中枢兴奋药 为加速巴比妥类药物的排泄 可用碳酸氢钠等碱性药物 严重中毒病例可采用透析疗法 二 巴比妥类 三 禁忌证支气管哮喘和颅脑损伤所致的呼吸抑制 严重肝功能不全 过敏和未控制的糖尿病等患者禁用 妊娠和哺乳期妇女禁用 甲状腺机能低下 发热 贫血 低血压 出血性休克 心 肝 肾功能不全及老年精神病人等慎用 二 巴比妥类 药物相互作用 Barbiturates药物是肝药酶诱导剂 提高药酶活性 加速自身代谢的同时 还可加速其他药物经肝代谢 如双香豆素 dicoumarol 性激素 皮质激素类 口服避孕药 强心苷 氯霉素 chloromycetin 及四环素 tetracycline 等 Barbiturates药物与上述药物合用可加速这些药物的代谢速度 缩短其作用时间 减弱其作用强度 往往需加大剂量才能奏效 而当停用barbiturates药物以前 又必须适当减少这些药物的剂量 以防发生中毒反应 三 其他催眠药 水合氯醛ChloralhydrateChloralhydrate是氯醛的水合物 旧时曾被用作蒙汗药 knockoutdrops 1869被用作镇静催眠药 为目前所用资格最老者 性质较氯醛稳定 口服后吸收快 催眠作用较强且确切 入睡快 约15min 持续4 8h 不缩短REMS睡眠 无宿醉后遗效应 可用于顽固性失眠或对其他催眠药效果不佳的患者 大剂量有抗惊厥作用 可用于小儿高热 子痫以及破伤风等惊厥 安全范围较小 使用时应注意 水合氯醛 药理作用及应用 其作用与巴比妥类相似 1 镇静催眠较强而确实可靠 15分钟起效 作用维持4 8小时 总睡眠时间不增或稍减少 醒后精神清晰 无宿睡后遗效应 临床用于顽固性失眠或其它药无效的失眠 2 抗惊厥能对抗士的宁 戊四唑及电休克所致的惊厥 但此作用弱于安定 氟硝基安定及巴比妥类 本药可用于抗子痫 破伤风 癫痫大发作的惊厥 3 其它治疗量对呼吸血压无影响 中毒量可严重抑制呼吸和血压 大量可致麻醉 但安全范围太小 酒精可增其作用 可能和三氯乙醇抑制乙醇代谢有关 水合氯醛 不良反应 本品有特殊臭味 刺激性大 有胃肠道反应 口服因其具有强烈的胃粘膜刺激性 易引起恶心 呕吐及上腹部不适等 不宜用于胃炎及溃疡病人 大剂量能抑制心肌收缩 缩短心肌不应期 过量对心 肝 肾实质性脏器有损害 故对严重心 肝 肾疾病患者禁用 一般以10 溶液口服或直肠给药 以减少刺激性 偶见过敏反应 象红斑 荨麻疹 皮炎等 久用可产生耐受和成瘾 戒断症状较严重 应防止滥用 三 其他催眠药 甲丙氨酯MeprobamateMeprobamate又称眠尔通 口服易吸收 有一定的镇静 抗焦虑 催眠和较弱的中枢性肌松作用 其中催眠效果较好 催眠剂量可缩短REM睡眠 停药后可引起反跳性REMS睡眠时间延长 主要用于镇静 抗焦虑和催眠 尤其适用于老年失眠患者 副作用常见为嗜睡和运动失调 偶有荨麻疹等过敏反应 长期服用可引起耐受性与依赖性 停药可引起戒断症状 可加剧癫痫大发作 有癫痫病史者禁用 对肝药酶有诱导作用 可影响其他药物的代谢 三 其他催眠药 唑吡坦 Zoplpiden 又名思诺思 药代动力学 本品口服吸收好 食物使药物吸收降低 达峰时间为0 5 2小时 生物利用度为70 血浆蛋白结合率92 平均消除半衰期为1 2 3 8小时 在肝脏代谢为无药理活性代谢物 约56 通过肾脏排泄 37 经粪便排泄 本品对肝药酶无诱导作用 老年人及肝功能不全者 消除率低 半衰期延长 药理及应用 作用类似苯二氮卓 可选择性地与苯二氮卓I型受体结合 调节氯离子通道 具有较强的镇静 催眠作用 抗焦虑 抗惊厥和肌肉松驰作用较弱 可缩短入睡时间 减少夜间觉醒次数 延长总睡眠时间 改善睡眠质量 无明显精神运动障碍 适用于短暂性 偶发性失眠症或慢性失眠的短期治疗 唑吡坦 注意事项 1 不良反应少见 有腹痛 恶心 呕吐 腹泻 头晕 停药后失眠 皮疹 瘙痒等 半夜起床可能出现反应迟钝 摔倒 有些病人用药后1小时内未能及时入睡 可能出现记忆减退 眩晕 步履不稳 幻觉 意识障碍等 滥用本品可导致药物依赖 2 禁用于15岁以下儿童 孕妇及哺乳期妇女 服药期间禁止饮酒 3 慎用于呼吸功能不全 肌无力者 慎与其他中枢神经系统抑制药合用 服药期间避免驾车和操作机器 4 本品不排除发生药物依赖性的可能 三 其他催眠药 佐匹克隆 Zopiclone 又名忆梦返 唑吡酮 药代动力学 本品口服吸收迅速 用药后1 5 2小时后可达血药浓度峰值 口服7 5mg 峰浓度为64 86ng ml 口服生物利用度为80 血浆蛋白结合率为45 通过肝脏代谢 大多数药物以代谢物的形式由肾脏排泄 消除半衰期为3 5 5小时 药理及应用 系抑制性神经递质GABA受体激动剂 其结构与苯二氮卓类不同 为环吡酮化合物 与苯二氮卓受体结合于相同的受体和部位 但作用于不同区域 本品作用迅速 与苯二氮卓类相比作用更强 动物实验证明 本品除具有催眠 镇静作用外 还具有抗焦虑 肌松和抗惊厥作用 用于各种原因引起的失眠症 尤其适用于不能耐受次晨残余作用的患者 佐匹克隆 注意事项 1 不良反应可见困倦 口苦 口干 肌无力 头痛 长期服药后突然停药可出现反跳性失眠 恶梦 恶心 呕吐 焦虑 肌痛 震颤 罕见有痉挛 肌肉颤抖 意识模糊 2 禁用于对本品过敏者 呼吸代偿功能不全者及严重肝功能不全者 3 本品过量服