子宫内膜癌诊治中几点问题课件

子宫内膜癌诊治中几个问题 臧春逸 好发于停经后女性 中位值52 54岁70 80 诊断时局限在子宫 其早期症状主要为停经后之阴道出血 病患会因此早期就医 与其他女性生殖道恶性肿瘤比较 有较高的存活率 因此有很多的医师抱持子宫内膜癌是相较之下较为良性之疾病 美国子宫内膜癌之发生率在十年内没有太大变化 但是死亡病例却由1987年之2 900例倍增至1998年之6 300例死亡的病例数增加的潜在原因有很多 因此临床医师必须分辨那些具高风险预后因子的病人并给予充分治疗极为重要 提供病人最佳的长期存活机会 一 概述 超过90 的子宫内膜癌病人出现异常阴道出血 且通常是在停经后出现子宫颈抹片 Papsmear 检测子宫内膜癌的效果并不好 所以子宫颈抹片不是一个很可信赖的子宫内膜癌筛检程序子宫内膜的组织切片检查是确认子宫内膜癌诊断的方式 门诊的子宫内膜切片 有10 的伪阴性率 因此有症状之病人若子宫内膜切片为阴性时 或是没法下定论且高度怀疑是恶性癌症时 必须在麻醉下加做一个分段式扩刮术 95 的子宫内膜癌可藉分段式扩刮术诊断出来对于子宫内膜搔刮手术无具体病理发现但仍有高度怀疑者 可于子宫腔镜检查 hysteroscopy 中直接切片检查以提高诊断率 二 诊断与评估 如怀疑子宫内膜癌已侵入子宫内颈组织 或原发自子宫颈内颈的腺癌 endocervicaladenocarcinoma 除了刮取子宫内膜以外 也要刮取子宫颈管组织 endocervicaltissue 对于异常子宫出血的妇女 超音波检查对子宫内膜癌的诊断有帮助 此外亦能排除同时存在的子宫附件病变之可能性 子宫内膜的厚度可以经由阴道超音波检测 如果内膜厚度小于6公分时 则内膜切片可能较少子宫内膜癌的变化 二 诊断与评估 CT检查是目前检测主动脉旁淋巴结转移的最佳方法 核磁共振影像检查对子宫肌层侵袭深度的评估可能有帮助 在有子宫外疾病或为乳突浆液腺癌 papillaryserousadenocarcinoma 或亮细胞癌 clearcellcarcinoma 时 或是较晚期之子宫内膜癌 血清之CA125有助于治疗后的追踪 二 诊断与评估 1970年国际妇产科联盟子宫内膜癌分期系统 百分之十五到百分之二十病人真实的疾病程度无法藉由临床分期正确反映 临床分期方式经常低估 多重的预后因子包括 淋巴结转移 子宫肌层侵袭深度 腹腔内转移 intraperitonealimplants 子宫附件转移 以及淋巴血管腔侵袭 lymphovascularspaceinvolvement LVSI 等 皆无法藉临床分期确切评估 三 子宫内膜癌分期 1988年国际妇产科联盟子宫内膜癌分期系统强调手术病理的评估 诸如组织学分级 子宫肌层的侵袭 以及子宫外扩散的程度和位置 包含后腹腔淋巴结转移 可以更准确地评估疾病的预后 三 子宫内膜癌分期 1 首次治疗 大部分的子宫内膜癌在诊断时其病灶仅局限在子宫 如果病患身体状况适合 一般皆应该实行完整分期手术 包括腹腔内灌洗液的收集 以备细胞学检查 全子宫切除及双侧输卵管卵巢切除 骨盆淋巴结摘除合并主动脉旁淋巴结摘除 手术中 腹腔内脏器包括横膈膜 肝脏 网膜 肠胃道 骨盆腔和腹腔表面 都应该加以仔细地检视和触摸 四 治疗 子宫切除可使用传统开腹或腹腔镜协助经阴道方式 其间孰优劣尚未有定论 目前美国妇科癌症研究组织 GynecologicOncologyGroup GOG 正在以随机分配方式进行传统开腹以及使用腹腔镜施行手术的研究 GOG LAP2 如果子宫颈有肉眼可见的侵袭性病灶或子宫颈组织呈现明显的侵袭性病灶 则可施行根除性全子宫切除 radicalhysterectomy 但是若无子宫颈侵袭性病灶 则根除性全子宫切除相较于单纯性全子宫切除没有增加帮助 若为乳突状浆液细胞癌或是亮细胞癌 需加施行网膜切除术 omentectomy 术后标本的病理检查结果 将提供后续治疗决策的依据 1 首次治疗 手术分期方式中最具争议性的议题就是骨盆腔及主动脉旁淋巴结摘除与否 对病灶仅局限于子宫的病人是否需要施行 关键在于手术的医师必须熟悉妇科癌症手术和淋巴结摘除的范围 有些争辩认为若肿瘤细胞分化良好且非侵袭性的子宫内膜癌并不需要常规地施行淋巴结摘除 而且特别肥胖的病人在技术上并不适合摘除淋巴结 2 淋巴结摘除 根据美国妇癌研究组织和其他前瞻性研究指出 淋巴结转移与预后息息相关 对细胞分化良好或中度且子宫肌层侵袭小于三分之一的肿瘤 其骨盆淋巴结转移的机率为5 或更低 至于有子宫肌层外侧三分之一侵袭的病人 若其肿瘤细胞分化中度则有19 淋巴结转移 而分化不良者有34 2 淋巴结摘除 根据回顾性研究 骨盆及主动脉旁淋巴结转移的机率和肿瘤细胞分化程度以及子宫肌层侵袭的深度相关 分化良好的肿瘤 如果手术中冷冻切片显示仅有少于三分之一子宫肌层侵袭者 或可以免除淋巴结摘除 对于分化中等到分化不良的肿瘤 深层子宫肌层侵袭 子宫颈侵袭或是在手术时怀疑有淋巴结转移的病患 则建议施行淋巴结摘取 有研究指出 百分之十五到二十的病患 其术后病理报告中肿瘤细胞分化程度较术前子宫内膜切片或搔刮的细胞分化程度更严重 2 淋巴结摘除 肿瘤细胞分化程度较差者 经由肉眼评估子宫肌层侵袭的准确性也大为降低 研究指出 肉眼评估肌层侵袭的深度与病理检查肌层侵袭深度的相关性 在分化良好的肿瘤有87 3 的一致性 分化中等为64 9 而分化不良者仅有30 8 统计指出 只有少于百分之三十的阳性淋巴结在手术中可以被触摸出来 不完全的分期手术容易造成潜在的子宫外扩散没有被发现出来 仅依靠触摸或是仅仅切除增大的淋巴结通常是不够的 因为只有百分之十受侵袭的淋巴结可以被触摸出来 其中37 转移性淋巴结甚至小于或等于2毫米 因此完整的手术分期有其必要性 2 淋巴结摘除 研究显示 随机比较有接受完整淋巴结摘除以及没有接受淋巴结摘除或是只有小范围淋巴结取样的病患 其中接受完整淋巴结摘除之病患其存活较佳 且有统计学上的意义 其它研究亦指出接受完整淋巴结摘除之病患其存活较佳 后腹腔的复发率也降低 完整淋巴结摘除之病患可减少骨盆放射线治疗的需要 2 淋巴结摘除 肿瘤细胞分化良好且无子宫肌层侵袭者其淋巴结转移机会极低 理想上 肿瘤细胞分化与没有侵袭性病灶的判定 应该由冷冻切片来确认 手术时如冷冻切片结果呈现细胞分化良好且无子宫肌层侵袭 亦无肉眼下可疑淋巴结病变 可不需施行淋巴结摘除 由于无法在术前及术中对细胞分化程度和子宫肌层侵袭深度予以精准评估 以及淋巴结摘除的潜在性治疗帮助 并且研究指出合并骨盆淋巴结摘除不会增加整体的并发症 因此建议对所有的病人只要身体状况许可且没有淋巴结摘除技术上的困难 都宜接受完整的手术分期来决定后续的辅助治疗 术前或术中确定有明显的主动脉旁淋巴结或远程转移 且预测病患预后不佳 可考虑不施行骨盆淋巴结摘除 2 淋巴结摘除 淋巴结摘除可使用传统开腹或腹腔镜 其间孰优劣尚未有定论 近来 腹腔镜骨盆以及主动脉旁淋巴结摘除合并腹腔镜协助经阴道全子宫及两侧输卵管卵巢切除 被认为是传统手术之外的另一种方法 这种手术方式应该由有经验的妇科医师审慎的评估后施行 接受这种新且较不具侵袭性手术的病人 需长时间的追踪比较其和传统开腹手术预后结果的差别 美国妇癌研究组织目前正在进行比较传统开腹和使用腹腔镜进行分期手术间随机取样的研究 GOG LAP2 但是结果尚未发表 2 淋巴结摘除 对身体状况不允许手术的早期病人 放射线治疗包括单独体外放射线治疗 externalbeamradiation 或是合并近接治疗 brachytherapy 能提供长期的局部控制和延长病人的存活 放射线治疗可合并激素治疗 对于不适合接受放射线治疗的病人 可以单独给予激素治疗 3 身体状况不适合手术的病人 第三期或第四期的子宫内膜癌 可能在手术前或术中被诊断出来 其治疗计划因人而异 手术可达到肿瘤减灭并减轻如出血以及肠道阻塞等症状 4 晚期肿瘤 子宫乳突状浆液细胞癌和亮细胞癌被认为是恶性度更高的组织型态 其出现子宫外转移的机率较高 这两类癌症通常在术后病理判读才诊断出来 疾病进展与恶化的模式近似卵巢癌 对这些型态的肿瘤 其手术分期应与卵巢癌所建议的步骤相同 包括详细检查整个腹腔及后腹腔淋巴结 因为许多研究指出 在子宫乳突状浆液细胞癌和亮细胞癌中就算是没有子宫肌层侵袭 其淋巴结转移的风险也是增加 同时并做多处随机腹膜取样 randomperitonealbiopsy 与网膜切除 尽可能施行最大量的肿瘤减积 5 乳突状浆液细胞癌和亮细胞癌 对于手术分期为第一期和第二期子宫内膜癌的病人 其术后辅助治疗目前仍有争议 充分的手术分期提供重要的讯息 美国妇癌研究组织一项大规模前瞻性的研究指出 第一期肿瘤若无峡部 isthmus 或是淋巴血管腔侵袭 病患5年存活率為92 7 完整手术分期已经减少第一期子宫内膜癌病人辅助性治疗的使用 五 接受完整手术分期病人的辅助治疗 美国妇癌研究组织完成多家医学中心的联合试验 GOG 99 随机地选择分期IB 分期IC与隐性第二期病人 比较在手术之后仅追踪观察和接受骨盆放射线治疗两者之间的差异 研究显示接受放射线治疗组中有明显的减少整体的复发率 亦即治疗后2年内复发机会有明显降低 但是两组的整体存活率并没有统计学上的差异 另一回溯性研究亦指出在接受完整手术分期之第一期病人中 接受辅助性放射线治疗者其骨盆局部控制较佳 但整体存活率并没有改善 至于其复发形式 patternoffailure 的分析上 发现在观察组中最初绝大部分的复发局限于阴道 此外亦有研究发现对于肿瘤仅局限在子宫的病人而言 不论是否存在其他子宫内风险因子 仅接受阴道近接治疗就已经是足够的辅助性治疗 1 辅助性放射线治疗的角色 一项研究对手术分期局限于子宫 第一期和第二期 的子宫内膜癌病人所做之复发风险评估 发现其风险因子包括 肿瘤细胞分化不良 肿瘤侵袭子宫肌层深度达三分之一或以上 淋巴血管腔侵袭 及子宫颈基质 cervicalstroma 侵袭 若有2项或以上风险因子的病人 其存活率呈现显著降低 至于第三期或第四期的子宫内膜癌病人 本身已具有相当高的复发风险 2 复发的风险 对接受单纯式子宫切除且病灶局限在子宫的病人而言 其辅助性治疗建议是 如果肿瘤细胞分化不良与子宫肌层深部侵袭 或合并子宫颈侵袭者 则宜积极给予辅助性治疗 其他决定第一期和第二期子宫内膜癌辅助性治疗的风险因子 包括淋巴血管腔侵袭 肿瘤体积以及子宫下段侵袭 术后病理结果确知有子宫外病灶者 StageIII IV 其复发机率会增加 通常需要辅助性治疗 3 给予辅助性放射治疗的理由 如果没有其余高风险性的病理表征 如 细胞分化较差的肿瘤 子宫肌层深部侵袭 乳突状浆液细胞和亮细胞组织型态 或是有子宫外病灶 仅腹腔细胞学检查呈阳性 StageIIIA中positiveperitonealcytology 是否为一项独立的预后因子一直是个争议焦点 目前认为如果没有上述之风险因子 则仅阳性腹腔细胞学检查结果 临床上重要性未明 目前尚未确认辅助性治疗的价值 3 给予辅助性放射治疗的理由 美国妇癌研究组织GOG 122 研究第三期和仅有腹腔内微小残存病灶 minimalresidualdisease 的第四期子宫内膜癌之辅助性治疗 病人随机地接受全腹腔骨盆放射线治疗或是接受doxorubicin和cisplatin化学治疗 初步结果显示接受化学治疗病人其两年无疾病进展存活率 progressionfreesurvival 及两年整体存活率 较接受放射线治疗者 统计学上有明显的提高 但是化学治疗的毒性以及副作用较大 这是化学治疗在晚期子宫内膜癌首次受到肯定 4 辅助性化学治疗 有研究指出 对接受经腹式全子宫切除及双侧卵巢输卵管切除的子宫内膜癌病人 对于肿瘤细胞分化良好且子宫肌层浅层侵袭的病人只接受阴道近接治疗 而肿瘤细胞分化不良且有较深的子宫肌层浸润者则接受阴道近接和体外放射线治疗 其结果显示二者预后相似 因此建议具有高风险因子之病人 给予体外放射线治疗 六 對未接受完整手術分期病人的輔助治療 子宫内膜癌手术后追踪监控建议的合理时程包含 前两年每3个月返诊一次 第三年至五年每6个月返诊一次 之后每年返诊一次 阴道细胞学检查每6个月一次连续2年 之后每年1次 胸部X光检查每6 12月一次连续2年 之后每1年一次 有怀疑复发时可安排计算机断层或核磁共振检查 如果CA125在术前升高 则每次追踪时应该要重复检验 七 手术后追踪监控 文献回顾中对临床上第一期和第二期子宫内膜癌的病人术后追踪 约有15 的复发率 其中58 的这些病人复发时已有出现症状 大部分的复发在治疗后3年内发生 病人如有与疾病复发相关症状诸如阴道 膀胱或直肠出血 食欲减低 体重下降 骨盆 腹部 髋部或背部的疼痛 咳嗽 呼吸急促 以及腹部或腿部肿胀等症状 皆应立即接受评估 且不应将评估延后至下一次预定返诊的时间 七 手术后追踪监控 因为子宫内膜癌 在历史上一直被认为是一个与雌激素相关联的恶性肿瘤 因为害怕导致较高的复发率 所以对于已经成功地治疗的这些病人而言 通常排除雌激素补充治疗的需要 不过 雌激素补充治疗对于这类有停经后症状的病人而言 是否安全至今仍无定论 而子宫内膜癌病人在术后接受雌激素补充治疗 是否有较高的复发率也仍未被证实 目前正在进行一个跨组织关于第一期或第二期子宫内膜癌接受雌激素补充治疗议题人体试验的第三相研究 GOG137 ECOG GO137 尚待其结果 八 子宮內膜癌患者更年期症狀之治療 子宫内膜癌复发大多数发生在诊断后的三年内 有90 发生在五年内 以位置来看 有一半的复发发生在骨盆腔及阴道 骨盆腔以