儿童川崎病的诊治课件

儿童川崎病的诊治 翁泽林 川崎病 Kawasakidisease KD 概念 又称皮肤黏膜淋巴结综合征 以免疫系统活化和血管内皮系统广泛损害为特征 基本病理改变为全身性非特异性血管炎 主要累及中小动脉 特别是冠状动脉 部分患儿形成冠状动脉瘤 少部分患儿冠状动脉可发生狭窄或血栓 甚至导致心肌梗死 是儿童后天性心脏病常见原因 川崎病的发病机制 1 微生物毒素类超抗原介导机制2 细菌热休克蛋白65模拟宿主自身抗原致病作用3 T细胞介导的免疫应答机制4 血管内皮功能障碍5 血管基质的代谢紊乱6 血小板活化7 KD与基因多态性 KD的病理特点 全身中小血管急性非特异性炎症 1期 急性期 小血管炎为主 约1 2周 全身微血管炎2期 亚急性期 以中等大小的动脉病变为主 约2周 4周 表现为中小血管内膜炎和周围血管炎 尤其是冠状动脉受损 3期 恢复早期 约4 7周 小血管及微血管炎症消退 中等动脉肉芽组织增生 血管内膜增厚 易发心梗 4期 恢复晚期 约7周或更久 血管急性炎症消退 中等动脉血栓形成或硬化 内膜纤维化 川崎病的临床表现 发热皮疹口腔粘膜改变双眼球结膜充血肢端改变颈部淋巴结肿大 发热 发热多为稽留热或弛张热体温一般为39 40度热程持续5天以上抗生素治疗无效最基本症状 不具发热表现的KD患儿比例极低 北京KD流行病学调查结果仅有0 3 患儿无发热 皮疹 常在发病后2 3天出现多形性皮疹 面部 躯干部较肢体近端明显可呈弥漫性红斑 猩红热样改变 或麻疹样皮疹 无疱疹及结痂会阴部出现皮疹并逐渐明显为KD的特征性变化肛周皮肤发红或脱皮 口腔粘膜改变 口唇干红 皲裂 出血杨梅舌 口 咽部粘膜弥漫性充血不伴有咽扁桃体渗出性改变或口腔溃疡 双眼球结膜充血 1 起病第3 4天出现2 为一过性3 非渗出性或化脓性 无渗出物 无疼痛 畏光表现4 裂隙灯下为轻度急性虹膜睫状体炎或葡萄膜炎 肢端改变 急性期手足硬肿 掌 足底潮红 指趾端红斑 伴疼痛 在手掌与腕关节或足底与踝关节之间 可见明显的分界线 第2周从甲床移行处膜状蜕皮 蜕皮可扩展到整个手掌或足底 呈 手套 或 袜套 样 重者指 趾脱落 颈部淋巴结肿大 多为单侧或一过性非化脓性无痛性不伴红肿或波动感直径大于1 5cm 心血管表现 心脏及冠脉受累多在病程1 6周 小于6个月或大于9岁的患儿更容易出现冠脉损害 冠脉损害多在病程第2 4周 也可见于疾病恢复期冠脉动脉瘤 冠状动脉狭窄 心肌梗死其他部位动脉病变 肾动脉 肠系膜动脉 髂动脉或腋动脉 冠状动脉主干内径 2岁 5岁0 3即提示冠状动脉扩张 内径大于8mm为巨大动脉瘤 冠状动脉造影为诊断冠脉病变的最精确方法 冠状动脉瘤分级 1级 内径8mm 多个血管瘤 呈广泛性或弥漫性 冠状动脉病变高危因素 1 1岁以内男孩2 发热持续2周以上或体温正常48小时后又发热3 心脏改变 奔马律 心律失常 心脏扩大或心电图异常 4 ESR增快 达100mm h 或持续增快达4周5 血细胞比容 l 血小板计数低于20 l 6 血清白蛋白3 明显升高 其他系统表现 消化系统 腹痛 呕吐 黄疸 胆囊积液或结石 麻痹性肠梗阻 转氨酶增高 泌尿系统 无菌性脓尿 蛋白尿 肾功能损害呼吸系统 咳嗽 间质性肺炎神经系统 无菌性脑膜炎 面瘫 惊厥 易激惹关节痛及关节炎 实验室检查 血液检查免疫学检查心电图超声心动图其他检查 血液检查 血常规 贫血 血小板升高 WBC升高伴核左移血细胞形态 空泡和毒性颗粒的中性粒细胞计数上升ESR增快 血液粘滞度增高 CRP阳性 低白蛋白血症 血纤维蛋白原增高 转氨酶升高 免疫学及细胞因子 免疫6项 IgG IgM等免疫球蛋白均可升高 总补体或C3正常或升高IL 6 TNF BNP 有心包积液者升高更明显 血肌钙蛋白敏感性及特异性较CK MB高结合珠蛋白2 1 HP2 1 升高者 临床表现不典型 80 有冠脉损害 心电图 早期非特异性ST T变化 P R间期 Q T间期延长心包炎时可有广泛ST段抬高和低电压心肌梗死 ST段明显抬高 T波倒置或异常Q波心律失常 室颤 超声心动图 急性期 心包积液 左室内径增大 二尖瓣 主动脉瓣或三尖瓣返流冠状动脉异常 冠脉扩张 冠状动脉瘤 冠状动脉狭窄 冠脉内径与主动脉内径比 0 3提示有冠状动脉瘤 其他检查 尿常规 蛋白尿 白细胞胸片 肺纹理增粗 模糊或片状阴影 心影增大心血管造影 冠脉扩张 瘤样病变 狭窄 典型KD诊断 发热5d或以上 部分病例受治疗干扰发热可不足5d 具有以下5项中的4项者 双侧球结膜充血 口唇及口腔黏膜发红 肢端改变 急性期表现为肿胀 恢复期表现为脱屑 皮疹和非化脓性颈淋巴结肿大即可确诊为KD 如具备除发热以外3项表现并证实有冠状动脉瘤或冠状动脉扩张者 亦可诊断典型KD 须强调任何KD诊断标准并非特异 一定要除外引起各项临床表现的其他疾病 还应注意 各项临床表现并非同时出现 应动态观察 以助诊断 日本与美国的典型KD诊断标准大致相同 但有一些微小差异 日本标准将发热与其他5项主要临床表现整合在一起 而美国标准则将发热单列为必备诊断条件 日本标准认为具备6项主要临床表现中4项 超声心动图发现冠状动脉瘤或冠状动脉扩张者亦可诊断典型KD 而美国标准则认为如果具备除发热以外的4项主要临床表现 发热4d时亦可明确典型KD诊断 不典型KD 概念 不典型川崎病则是指发热5d以上 其他主要临床表现仅符合3项或2项 但超声心动图证实有冠状动脉 简称冠脉 病变 不完全性川崎病的诊断又分两种情况 1 如果超声心动图显示冠脉瘤或冠脉中度扩张 可确诊为川崎病 给予静脉免疫球蛋白 IG 治疗 2 如果冠脉轻度扩张或冠脉壁辉度增强 血管腔形态异常或左室壁节段性运动异常 提示局部心肌供血不足 则拟诊为川崎病 同样给予 IG治疗 上述的不完全性川崎病诊断以冠脉病变作为必要条件 虽然有效避免了川崎病临床诊断的扩大化 但也造成对部分不完全性川崎病的漏诊 因为在川崎病急性期 冠脉瘤形成及冠脉扩张并不多见 超过半数的川崎病患儿 整个病程中冠脉并没有显著的超声心动图所显示的形态改变 此外川崎病缺乏具有确诊意义的临床特征和特异性实验室检查项目 主要临床表现也不是在病程的同一时点呈现 因此不完全性川崎病的早期诊断颇为困难 不典型KD早期诊断 临床特点 1 不完全性川崎病在 6个月的婴儿更多见 少数小婴儿临床仅表现为发热 对于 6个月 发热持续7d以上 同时有系统组织炎症的实验室指标而不能用其他发热疾病解释时 应做超声心动图检查 2 易激惹 即不能安抚的烦躁 哭闹不安 这种 激惹 现象较其他炎症性疾病更突出 3 主要临床表现的一些特点 颈淋巴结肿大仅限于胸锁乳突肌前沿 球结膜充血时 出现虹膜周围环状无血管区 口腔黏膜可高度充血但罕见溃疡 不典型KD早期诊断 临床特点 4 接种卡介苗部位再现红斑硬结 5 急性期阴囊和 或 腹股沟皮肤潮红 亚急性期阴囊和 或 腹股沟出现脱皮 6 尿道口黏膜充血 7 可有轻度虹膜睫状体或前葡萄膜炎 裂隙灯下可见前房漂浮细小絮状物 8 病程中出现不能用其他疾病解释的心脏杂音 心包积液或充血性心力衰竭 9 出现其他部位 非冠状动脉 中型动脉瘤 不典型KD早期诊断 实验室特点 1 C反应蛋白 CRP 显著增高 30mg L 2 血沉 ESR 显著增快 40mm h 3 发病7d后血小板计数显著增多超过450 10 L 此为川崎病的典型实验室特征 4 急性期白细胞计数增多 15 10 L 以成熟及未成熟的粒细胞为主 5 不明原因的贫血 不典型KD早期诊断 实验室特点 6 低白蛋白血症 3Og L 7 血清丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶升高 8 无菌性脓尿 尿WBC计数 10 高倍视野 不完全性川崎病的实验室检查特点与典型川崎病很相似 上述实验室检查指标虽然是非特异性的 但对确定和排除疑似患儿很有帮助 例如发病7d后 血小板计数和ESR CRP均正常的患儿 川崎病的可能性不大 不典型KD早期诊断 新近美国心脏病协会的专家提出一项新的指导性规则 用来帮助临床医师诊断不完全性川崎病 患儿不明原因发热 5d 仅符合2或3条川崎病主要临床特征 应警惕不完全性川崎病可能 不典型KD早期诊断 首先观察ClIP和ESR变化 如果CRP 30mg L ESR 40mm h 再加上3项以上的其他实验室指标 如上述 符合川崎病特点 即可拟诊不完全性川崎病 需做超声心动图检查 并给予 IG治疗 如果其他实验室指标 3项符合 首先行超声心动图检查 不典型KD早期诊断 如果实验室检查CRP 30mg L ESR 40mm h 应临床密切观察 每天检测CRP变化 如果退热后指趾端出现典型脱皮 临床即拟诊为不完全性川崎病 应行超声心动图检查判断有无冠脉扩张 如果热退后无典型指趾端脱皮 则可排除川崎病 KD的治疗 目的为控制全身血管炎性反应 防止冠状动脉瘤形成及血栓性阻塞 阿司匹林IVIG糖皮质激素 KD的治疗 阿司匹林 为本病首选药物 为前列腺素合成抑制剂 具有抗感染 抗血小板作用 日本推荐中等剂量即30 50mg kg d 热退后改为5 10mg kg d 直至症状消失 血小板恢复正常 疗程2个月 有冠状动脉病变者 需服至冠状动脉内径恢复在3mm以下 KD的治疗 IVIG 目前主张早期 发病7 10d 静脉注射 可明显减少冠状动脉病变的发生 其机制主要为阻断了引起血管损伤的免疫反应 降低血小板凝集功能 国际上推荐使用IVIG单次剂量2g kg 10 12h输入 国内有报告单次剂量1g kg 也可达到同样效果 KD的治疗 GCs 单用泼尼松组冠状动脉瘤发生率为65 单用阿司匹林为11 接受IVIG和阿司匹林基础上加用糖皮质激素治疗 可使发热时间缩短 冠状动脉瘤发生率降低 剂量 甲泼尼龙冲击量为20 30mg kg d 连用1 3d改为泼尼松2mg kg d CRP正常后减为1mg kg d 2周后减量停药 但仍缺乏大样本随机双盲研究 KD的治疗 GCs 目前一致的观点是一般不作为治疗KD的首选药物 适用于KD并严重的心脏炎伴心功能不全或对IVIG治疗不反应且病情难以控制者 KD的治疗 IVIG无反应型 在川崎病早期 给予IVIG治疗后36h发热不退 体温 38度 或退热2 7d后再现发热并伴至少一项川崎病主要临床特征 称之为IVIG无反应型 约10 的病例为此类型 IVIG治疗无反应是并发冠脉瘤的高危因素 KD的治疗 IVIG无反应型 1 追加IVIG1 2kg 一次静脉滴注 2 如果发热仍不退 采用GCs治疗 常用甲泼尼龙冲击治疗 剂量20 30mg kg d 一次静脉滴注 连用1 3d 视退热情况而定 然后改为泼尼松2me kg d 分次口服 复查血清CRP正常后 即减为1mg kg d 两周内逐渐减量至停药 或甲泼尼龙2mg kg d 分3次静注 热退并且CRP改善后甲泼尼龙改为口服 逐渐减量停药 亦可直接口服泼尼松治疗 剂量1 2mg kg d 热退后逐渐减量 用药4 6周 GCs治疗可加重血液高凝状态 必须与阿司匹林合用 大剂量GCs冲击治疗时 建议使用肝素抗凝并行超声心动图监测和血压检测 如果已有冠脉瘤存在 建议使用小剂量甲泼尼龙静注或口服泼尼松治疗 KD的治疗 IVIG无反应型 3 如果应用GCs治疗发热仍不退 可加用乌司他丁 中性粒细胞弹性酶抑制剂 或肿瘤坏死因子 TNF 单克隆抗体 Inf imab 等特异性炎症细胞因子抗体治疗 乌司他丁常用剂量为5000U kg 缓慢静脉注射 每133 6次 连用1 3d KD的治疗 心肌细胞营养药物 1 6二磷酸果糖 FDP 静滴或格列吡嗪口服 FDP是三羧酸循环的中间代谢产物之一 药理研究认为对缺氧导致细胞能量缺乏起改善作用 属于促细胞代谢药物 此外