糖尿病病因症状表现并发症用药课件

糖尿病病因 症状表现 并发症 用药 概述 糖尿病 一词来源于英文 DiabetesMellitus 在希腊语中 Diabetes 意味着极度的口渴以及多尿 而 Mellitus 在拉丁语中则表示蜂蜜 因此顾名思义 糖尿病 即患者的尿中有过多的糖份 黄帝内经 中 古人就已经对糖尿病的症状予以描述并将其形象地称为 消渴症 高血糖则会进一步引起极度口渴 多尿 视力下降 易疲劳以及其它症状 关于糖尿病最早的记录 公元前1550年 埃及Ebers纸莎草纸上 描述了公元前3000年Zosser法老时期一位名叫Imhotep高僧的多尿症状 最早关于糖尿病特征的描述 公元前400年 印度人Susruta曾描述了糖尿病的特征是 蜜糖味的尿 1815年认识到糖尿病的主要病变在于 葡萄糖 水平升高 1815年 法国化学家MichaelEugeneChevreuil首次证实 糖尿病患者血中过量的是葡萄糖 糖尿病概述 遗传 环境 自身免疫 代谢紊乱糖蛋白质脂肪 多系统损害心脏血管眼肾其它 死亡 一组由遗传和环境因素相互作用而引起的代谢疾病群 以慢性高血糖为主要共同标志 胰岛素分泌不足 靶组织对胰岛素敏感性降低 DiabetesMellitus 定义一组以慢性血葡萄糖 简称血糖 水平增高为特征的代谢性疾病 是由于胰岛素分泌和 或 作用缺陷所引起 与非糖尿病人群相比 死亡率高2 3倍心脑血管疾病高2 3倍失明高10倍下肢溃疡及截肢高20倍 流行病学 已得数据1994年约1 20亿 1997年约1 35亿2000年约1 75亿 2010年2 85亿 2011年约3 66亿 上升 预测2015年约4 3亿 2025年约5 8亿在发达国家上升45 在发展中国家上升200 糖尿病 全球21世纪的流行病 2007年有2 33亿患者2025年预计患者人数将达5 80亿 我国目前有9240万糖尿病患者1 482亿患者处于糖尿病前期 ZimmetPetal DiabetMed 2003 20 693 702 糖尿病全球肆虐 生命不能承受之重 IDF预计2010年死于糖尿病的患者例数 20 79岁 注 2010年全球将有400万人死于糖尿病 占全因死亡的6 8 IDFDiabetesAtlas4thedition diabetesresearchandclinicalpractice 2010 15 19 我国糖尿病及糖尿病前期患病率增长迅速 糖尿病 糖耐量异常 中国2型糖尿病防治指南 2007年版 WYYang etal NEnglJMed 2010 362 1090 101 我国糖尿病及糖尿病前期患病率高 我国糖尿病发病率已达9 7 患病人数超9000万 其中城市和农村患病率不尽相同 YANGWY etal NEnglJMed 2010Mar25 362 12 1090 101 糖尿病 糖尿病前期 城市 农村 中国 已成为世界糖尿病流行的中心 million JeanClaudeMbanya教授 IDF主席 http www idf org press releases idf press statement china study 糖尿病患病人数 我国糖尿病现状 新诊断病人平均已有6 5年病程新诊断时 病人常已有慢性并发症 视网膜病变16 6 微量白蛋白尿21 糖尿病的分型 重点 1 1型糖尿病B细胞破坏 胰岛素绝对不足1 1免疫介导1 2特发性 病因学分型标准 1999 1 11型糖尿病 免疫介导 起病急 幼年多见 或缓 成人多见 易发生酮症酸中毒 需胰岛素治疗针对胰岛 细胞的抗体常阳性可伴其他自身免疫病 1 21型糖尿病 特发性 酮症起病 控制后可不需胰岛素数月数年起病时HbA1c水平无明显增高针对胰岛 细胞抗体阴性控制后胰岛 细胞功能不一定明显减退 2 2型糖尿病 最多见占糖尿病者中的90 左右中 老年起病近来青年人亦开始多见肥胖者多见常伴血脂紊乱及高血压起病缓慢半数无任何症状 发病初大多数不需用胰岛素治疗 3 其他特殊类型糖尿病 3 1 细胞功能遗传性缺陷青年人中的成年发病型糖尿病 MODY 线粒体基因突变糖尿病 MODY MODY1肝细胞核因子 HNF 4 基因突变MODY2葡萄糖激酶基因突变MODY3HNF 1 基因突变MODY4胰岛素增强子因子1基因突变MODY5HNF 1 基因突变MODY6神经源性分化因子 MODY的特点 常染色体显性遗传起病早 至少一个成员起病年龄 25岁至少2年不需胰岛素 线粒体基因突变糖尿病特点 呈母系遗传起病早病初不需胰岛素 无酮症 终需胰岛素治疗伴听力损害可有能量需求较大器官损害的表现 3 其他特殊类型糖尿病 3 2胰岛素作用遗传性缺陷 基因异常 3 3胰腺外分泌疾病3 4内分泌疾病3 5药物或化学品所致糖尿病 3 其他特殊类型糖尿病 3 6感染3 7免疫介导糖尿病抗胰岛素受体抗体3 8其他与糖尿病相关的遗传性综合征 4 妊娠糖尿病 妊娠中初次发现的糖尿病75gOGTT中所见任何程度的糖耐量异常产后6周需复查OGTT 重新确定诊断正常IFG或IGT糖尿病 重新分型 病因和发病机制 糖尿病的病因 多基因疾病多基因性遗传异质性环境因素饮食中央型肥胖宫内生长迟缓 1 1型糖尿病 第 期遗传学易感性第 期启动自身免疫反应第 期免疫学异常第 期进行性胰岛B细胞功能丧失第 期临床糖尿病第 期胰岛B细胞完全破坏 1 1遗传学易感性 1型糖尿病与某些特殊HLA类型有关 类等位基因B15 B8 B18出现频率高 B7出现频率低 类等位基因DR3 DR4阳性相关 1 2环境因素 病毒感染化学物质饮食因素 1 3自身免疫 胰岛细胞自身抗体胰岛素自身抗体谷氨酸脱羧酶抗体 2 2型糖尿病 AdaptedfromSaltiel45 1661 2 1遗传因素 2 1 1B细胞功能缺陷葡萄糖激酶缺陷葡萄糖转运蛋白数量减少或活性降低线粒体缺陷 胰岛素原加工障碍胰岛素结构异常胰淀粉样肽 2 1 2胰岛素抵抗 致胰岛素抵抗的主要遗传因素葡萄糖转运蛋白GLUT2 GLUT4胰岛素受体 2 2环境因素 老龄化肥胖子宫内环境应激化学毒物 临床表现 临床表现 代谢紊乱症候群并发症和 或 伴发症 代谢紊乱症状群 多饮 多食 多尿 消瘦 并发症 1 急性严重代谢紊乱2 感染并发症3 慢性并发症 如果 如果糖尿病没有并发症 糖尿病将不再是一个重大的公共健康难题 第64届ADA大会Banting奖得主Brownlee博士 1 急性严重代谢紊乱 1 1糖尿病酮症酸中毒酮症酮症酸中毒酮症酸中毒昏迷1 2高血糖高渗状态严重高血糖高血浆渗透压脱水 2 感染并发症 2 1皮肤感染2 2真菌性阴道炎2 3肺结核2 4泌尿系感染2 5肾乳头坏死 3 慢性并发症 3 1大血管病变3 2微血管病变3 3神经系统并发症3 4糖尿病足3 5其他 3 1大血管病变 动脉粥样硬化心 脑血管疾病肾动脉硬化肢体动脉硬化 3 2微血管病变 典型改变微循环障碍微血管瘤形成微血管基底膜增厚受累组织肾 视网膜 神经 心肌 3 2 1糖尿病肾病 1型糖尿病患者的主要死亡原因病理类型结节性肾小球硬化高度特异性弥漫性肾小球硬化最常见 肾功能影响最大渗出性病变无特异性 糖尿病肾病的分期 I期 肾脏体积增大 肾小球滤过率升高II期 基底膜增厚 AER正常 运动后升高III期 早期肾病 AER20 200 g minIV期 临床肾病 AER 200 g minV期 尿毒症期 血肌酐 尿素氮 血压升高 3 2 2糖尿病视网膜病变 10年以上出现失明的常见原因 视网膜脱离背景性视网膜病变增殖性视网膜病变 背景性视网膜病变I期 微血管瘤 出血增多黄白色硬性渗出 背景性视网膜病变 期 背景性视网膜病变 期 黄白色棉絮样软性渗出 增殖性视网膜病变 期 新生血管玻璃体出血纤維增殖黃斑水肿 增殖性视网膜病变 期 期 新生血管纤维增殖視网膜脫离 3 3糖尿病神经病变 中枢神经系统并发症周围神经病变自主神经病变 糖尿病神经病变的分型 中国2型糖尿病防治指南 2010年 60 3 4糖尿病足 糖尿病足概述 62 中国2型糖尿病防治指南 2010年 糖尿病足的发病因素 63 中国2型糖尿病防治指南 2010年 实验室检查 实验室检查 一 1 尿糖测定2 血糖测定3 葡萄糖耐量试验 OGTT 成人75克葡萄糖0分钟和120分钟取血测定血糖水平 实验室检查 二 4 糖化血红蛋白测定5 胰岛功能 胰岛素和C肽 测定胰岛素分泌在30 60分钟上升至高峰 3 4小时恢复到基础水平C肽不受外源胰岛素影响 糖尿病的诊断 重点 IGR IFG及 或IGT 及糖尿病诊断标准 糖尿病的诊断 症状 随机血糖 11 1mmol L或FPG 7 0mmol L或OGTT中2HPG 11 1mmol L症状不典型 需再测血糖以证实 鉴别诊断 1 尿糖阳性的鉴别诊断肾糖阈降低甲状腺机能亢进症胃大部切除术后弥漫性肝病应激状态 2 继发性糖尿病胰源性糖尿病肝源性糖尿病内分泌疾病药物 糖尿病的治疗 重点 治疗原则 宣传教育 自我监测 药物治疗 饮食治疗 运动治疗 1 宣传教育 糖尿病是终身疾病良好的生活习惯学习自我监测血糖 2 饮食治疗 计算总热量适量的碳水化合物50 60 合理的脂肪摄入量30 适量的蛋白质摄入量15 合理分配 3 运动治疗 纠正胰岛素不足前提下的有氧运动运动形式 强度 时间 频率取决于病人的年龄 疾病及身体状况 血糖及生活方式 4 自我监测 初发及调整药物治疗者每周至少4次 空腹餐后睡前相结合 病情不稳妊娠糖尿病胰岛素治疗每天至少4次病情稳定每月8 12次 5 药物治疗 5 1促胰岛素分泌剂5 1 1磺脲类5 1 2格列奈类 5 1 1磺脲类药物的作用机制 刺激胰岛素分泌 降低肝糖生成 肝脏 血糖控制 增加葡萄糖摄取 肌肉 胰腺 ADA MedicalManagementofNon Insulin Dependent TypeII Diabetes 3rded Alexandria VA AmericanDiabetesAssociation 1994 磺脲类药物的作用机制 二 磺脲类药物与细胞膜磺脲类受体结合 影响钾离子通道 钾离子外流受阻 细胞去极化 钙离子内流 钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜 并释放胰岛素 葡萄糖 ATP敏感的K 通道关闭 GLUT 2 胰岛素 Ca2 通道开放 胰岛素 葡萄糖 6 磷酸葡萄糖 葡萄糖激酶 去极化 细胞排颗粒作用 颗粒转位 K 通道关闭 糖酵解 K ATP 去极化 K 磺脲类药物 磺脲类药物的受体 KATP通道 组成 由SUR及KIR紧密结合 形成完整的复合体 4对1 1复合体组成KATP通道SUR 磺脲类受体 可以调节通道的活性 分SUR1 SUR2 A B SUR1与SUR2有70 的同源性 424氨基酸残基中390个相同 KIR K内向调节子 K 流向通道 有6类 KATP通道亚单位 Kir及SUR 的组织分布差异 缺血预适应现象 IP 冠状动脉的长时间堵塞造成心肌较大面积的梗塞灶 反复短暂的血管堵塞使得心肌在随后的长时间堵塞中形成较小的梗塞灶 IP机制 心肌KATP通道的作用 SUs与缺血预适应现象 IP IP是一种内源性保护机制 使心脏免于致死性缺血 轻度缺血时 心脏KATP通道自动开放 出现IP 抑制KATP开放的药物对缺血的心肌可能有害 糖尿病心肌常处于缺血状态 磺脲类药物与心脏 KATP通道的生理功能 糖尿病心肌常处于缺血状态 KATP通道处于开放状态 保护作用 一些磺脲类降糖药不为心脏或胰腺KATP通道选择 在刺激胰腺INS释放的同时影响心脏的IP 磺脲类药物适应症 适应症 2型糖尿病经饮食和运动未能控制对胰岛素不敏感或抗药性不适用 1型糖尿病 2型糖尿病有急性并发症 大手术 肝肾功能不良 使用方法 小剂量开始餐前服用同一类型不要合用副作用 低血糖消化道症状白细胞减少 再障 5 1 2格列奈类 机理 作用于胰岛B细胞膜上的KATP模拟生理性胰岛素分泌主要用于控制餐后高血糖种类 瑞格列奈那格列奈 5 2双胍类 机理 增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用抑制糖异生和糖原分解降低肝糖生成不增加血胰岛素水平单独应用不引起低血糖 双胍类药物作用机制 胰岛素分泌减少 减少肝糖输出 肝脏 控制血糖 增加肌肉葡萄糖摄取 肌肉 胰腺 AmericanDiabetesAssociation MedicalManagementofNon Insulin Dependent TypeII Diabetes 3rded Alexandria VA AmericanDiabetesAssociation 1994 适应症 肥胖2型病人的首选1型血糖波动大副作用 胃肠道反应过敏乳酸性酸中毒 5 3 葡萄糖苷酶抑制剂 5 4噻唑烷二酮 机理 增强靶组织对胰岛素的敏感性适应症 2型糖尿病 尤其胰岛素抵抗者 噻唑烷二酮的作用机制 噻唑烷二酮 胰岛素敏感组织 肝脏 脂肪 肌肉 过氧化物酶体增殖活化受体 PPARr 多种蛋白质合成 GLUT4表达 葡萄糖利用 降低胰岛素抵抗 注意事项 有活动性肝脏疾患的临床表现或血清转氨酶高于正常上限2 5倍者禁用服用前检测肝功 最初一年每2个月检测一次肝功 以后定期检查 噻唑烷二酮与心脏 水钠潴留的作用 引起浮肿 已有或存在潜在心功能不全的患者慎用 5 5胰岛素 随着糖尿病病程的进展多数DM患者最终都将通过胰岛素的治疗来达到良好的血糖控制 胰岛素的发展史 胰岛素的种类和作用时间 类别制剂皮下注射作用时间 开始高峰持续 速效Lys B28 Pro B29 00 5 1h4h短效RI0 5h2h6 8h中效低精蛋白胰岛素1 5 2h8 10h24h长效精蛋白锌胰岛素PZI2 3h无高峰28 36h 5 5胰岛素 目前常用的胰岛素制剂 人胰岛素的一级结构示意图 51个氨基酸A链21个B链30个6个胰素分子2个Zn组成的6聚体可能为其在B细胞中储存形式 胰岛素类似物的出现胰岛素治疗史上第二次飞跃 胰岛素类似物 氨基酸序列与人胰岛素不同速效胰岛素类似物皮下注射后吸收加快 15分钟起效 30 60分钟达峰 持续2 5个小时长效胰岛素类似物提供的基础胰岛素水平较稳定 血糖控制较好 低血糖发生减少 InsulinPen 适应症 1型糖尿病酮症酸中毒 高血糖高渗状态严重的糖尿病急性或慢性合并症手术 妊娠 分娩2型糖尿病B细胞功能明显减退某些特殊类型糖尿病 副作用 低血糖体重增加高胰岛素血症水钠潴留皮肤过敏 胰岛素抗性 空腹高血糖 夜间胰岛素作用不足黎明现象Somogyi现象 5 6胰升糖素样多肽1类似物和DPP4抑制物 肠道分泌的激素 可调节胰岛素对摄食的反应进食后由小肠内分泌细胞分泌帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应肠促胰岛素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60 左右 NauckMA etal JClinEndocrinolMetab 1986 63 492 497 DruckerDJ DiabetesCare 2003 26 2929 2940 GLP 1的作用及其机制 GLP 1在人体中的效用 肠促胰岛素调节血糖的作用机制 促进饱胀感降低食欲 细胞 增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌 肝脏 胰高糖素水平下降减少肝糖输出 细胞 抑制餐后胰高糖素分泌 胃 帮助调节胃排空 AdaptedfromFlintA etal JClinInvest 1998 101 515 520 AdaptedfromLarssonH etal ActaPhysiolScand 1997 160 413 422 AdaptedfromNauckMA etal Diabetologia 1996 39 1546 1553 AdaptedfromDruckerDJ Diabetes 1998 47 159 169 进食促进GLP 1分泌 GLP 1降低高血糖的多重作用 GLP 1有多重作用可以降低高血糖 包括 以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌以葡萄糖依赖的方式抑制胰高糖素分泌延缓胃排空改善 细胞功能增加 细胞的量 功能 促进胰岛再生 动物研究 另外 用GLP 1后还可以减少进食量 降低体重 DruckerDJ DiabetesCare 2003 26 2929 2940 指南推荐 不同作用机制的降糖药物联合 亚太地区型DM政策组推荐标准 良好一般不良 空腹血糖4 4 6 17 8 mmol L 餐后2h血糖10 0 mmol L HbA1c 8 0 糖尿病控制目标 包括血糖 血压 血脂 体重等 非肥胖的2型DM的治疗程序 饮食 失败 加用磺脲类或格列耐类 双胍类或 糖苷酶抑制剂 运动 失败体重控制 联合磺脲类和双胍类和 或类 糖苷酶抑制剂和或加用TZD 失败 加用胰岛素或改为胰岛素治疗 肥胖或超重的2型DM的治疗程序 饮食 失败 加用双胍类 TZD或 糖苷酶抑制剂 运动 失败体重控制 上述两种药物之间的联合或上述一种药物加磺脲类或格列耐类 失败 加用胰岛素或改为胰岛素治疗 联合用药 2007年中国2型糖尿病防治指南诊治流程 饮食 运动 控制体重 二甲双胍 饮食 运动 控制体重 任何一种或两种口服药 增加其他类口服药 加用胰岛素 中国2型糖尿病防治指南 2007年 糖尿病治疗 科学和艺术的结合 早 才能保护 细胞巧 适应患者的生理情况 对病情做全面的评估活 灵活地选用不同药物 单或联用 合理的剂量 及时增减 实现达标避害 尽量避免药物副作用 糖尿病酮症酸中毒 重点 糖尿病酮症酸中毒 DKA 胰岛素严重不足及升糖激素不适当升高引起糖 脂肪 蛋白质代谢紊乱水 电解质和酸碱平衡失调以高血糖 高血酮为主要临床表现 诱因感染胰岛素治疗中断或不适当减量饮食不当手术 创伤妊娠和分娩精神刺激 病理生理 1 酸中毒乙酰乙酸 羟丁酸 丙酮pH 7 2Kussmaul呼吸pH 7 0呼吸中枢麻痹或严重肌无力 2 严重失水 血糖 血酮升高 血渗透压升高 细胞内脱水 渗透性利尿大量酸性代谢物的排除酮体从肺排除厌食 恶心 呕吐 腹泻使水摄入减少 丢失过多 渗透性利尿 呕吐 摄入减少 细胞内外水分及电解质转移 血液浓缩血钠一般正常低血钾低血磷 3 电解质平衡紊乱 糖化血红蛋白含量增加2 3 二磷酸甘油酸减少血红蛋白与氧的亲和力增加酸中毒时pH下降血红蛋白与氧的亲和力下降 4 携氧系统失常 血容量减少酸中毒致微循环障碍急性肾功能衰竭 5 周围循环衰竭和肾功能障碍 血渗透压升高 粘滞度增加循环衰竭 脑细胞缺氧嗜睡 反应迟钝 昏迷 6 中枢神经功能障碍 临床表现 烦渴 多饮 多尿 乏力食欲减退 恶心 呕吐 腹痛呼吸深快 烂苹果味头痛 嗜睡 烦躁 昏迷严重失水 实验室检查 1 尿尿糖 尿酮强阳性可有蛋白尿 血糖血酮体HCO3 血气分析血钾BUN CrWBC 2 血 诊断和鉴别诊断 昏迷 酸中毒 失水 休克的病人应考虑DKADKA昏迷者与低血糖昏迷 高渗性非酮症糖尿病昏迷等鉴别 治疗 1 补液失水达体重10 以上最初2h1000 2000ml最初24h4000 6000ml如有休克 快速输液不能纠正 应输入胶体溶液并抗休克 胰岛素持续静脉滴注0 1U kg h血糖下降3 9 6 1mmol L h血糖降至13 9mmol L改为5 GS加胰岛素 2 4 1 2 胰岛素治疗 补钾根据尿量及血钾水平纠正酸中毒pH 7 1 HCO3 5m