应激病理生理学

stress 病理生理学教研室张常娥2010 10 第六章应激 什么是应激 应激是否对人有利 同一个刺激因素 每个人的反应是否一样 Stress 第一节概述 Stress 应激概念的形成和发展过程 19世纪末 ClaudBernard提出 内环境稳定学说 应激概念的基础 1929年 Cannon提出 紧急学说 交感N在机体紧急状态下起重要作用 20世纪30年代 Selye提出 全身适应综合症 1 应激 Stress 应激是指机体在各种内外环境因素和社会 心理因素刺激下所出现的非特异性的全身性适应性反应 又称为应激反应 噪音 与刺激因素性质无直接关系 Stress 与刺激因素性质有直接关系 1 防御性 是机体适应变化 保护自身的重要组成部分 可提高机体的准备状态 有利于机体的fightorflight 为良性应激 2 损伤性 过强or持续时间过长的应激原对机体有害 可导致应激性疾病 为劣性应激 应激的特性 3 作用对象躯体心理 1 来源外环境因素 感染 缺氧 中毒 创伤 电击等内环境因素 饥饿 疼痛 性压抑 心律失常心理社会因素 工作压力 居住拥挤 突发事件 2 应激原 Stressor 应激原是指能引起应激反应的各种刺激因素 其强度要足够 据其来源不同 可分为三类 Stress 2 作用性质非损伤性因素 剧烈运动 疼痛 情绪等损伤性因素 创伤 感染 中毒等 主要区别是有无伴组织损伤 4 应激的分期 全身适应综合征 应激原持续作用于机体所引起的动态的连续过程 警觉期机体防御保护机制的快速动员期 持续时间短交感 肾上腺髓质兴奋为主伴肾上腺皮质激素增多表现为 血压升高 心跳 呼吸增快 心 脑 骨骼肌血流量增加 有利于战斗或逃避的最佳动员状态 举例 抵抗期警觉期后机体进入适应或抵抗阶段交感 肾上腺髓质反应减弱而肾上腺皮质分泌持续增多代谢率增高 炎症与免疫反应减弱消耗防御储备能力以致对其他应激原抵抗力降低 衰竭期强烈有害刺激持续作用导致严重的内环境失衡休克 器官功能障碍 应激相关疾病甚至死亡机体耗竭抵抗能力 再度出现警觉期症状 全身适应综合症Generaladaptationsyndrome GAS 警觉期Alarmstage 抵抗期Resistancestage 衰竭期Exhaustionstage 反应出现迅速 持续时间短以交感 肾上腺髓质兴奋为主 机体处于 临战状态 保护防御机制的快速动员期 交感 肾上腺髓质反应逐渐减弱 肾上腺皮质激素分泌逐渐增多 再度出现警告反应期的症状 皮质激素分泌持续增高 出现明显的内环境紊乱 机体的防御储备能力逐渐被消耗 机体抵抗能力耗竭 Stress 第二节应激的发生机制 Stress 应激原 一 神经内分泌反应 神经内分泌反应 蓝斑 去甲肾上腺素能神经元轴 LC NE 兴奋 儿茶酚胺分泌 下丘脑 垂体 肾上腺皮质轴 HPA 强烈兴奋 糖皮质激素分泌 Stress 其它激素的反应 1 LC NE基本单元组成 中枢整合和调控作用 大脑皮层边缘系统下丘脑的室旁核 PVN 肾上腺皮质 垂体 Stress 一 蓝斑 交感 肾上腺髓质系统兴奋 2 外周效应 血浆CA Ad NE Dopamine 浓度迅速增高 蓝斑的下行去甲肾上腺能神经纤维 3 机体的代偿意义 1 物质与能量代谢应激CA A细胞 受体 胰高血糖素分泌 B细胞 受体 胰岛素分泌 血糖 糖原分解 脂肪分解 满足机体对能量需求能量消耗 组织分解 不利结果 Stress 长时间 4 对机体的不利影响 1 腹腔内脏血管的持续收缩 胃肠粘膜的糜烂 溃疡 出血 2 高血压的重要机制之一 3 血小板数目增多及粘附聚集性增强 也可使白细胞数及纤维蛋白原浓度升高 从而增加血液粘滞度 促进血栓形成 4 心肌耗氧量增加 导致心肌相对缺血 HPA轴是由下丘脑的室旁核 PVN 腺垂体和肾上腺皮质组成 PVN为中枢位点 Stress 二 下丘脑 垂体 肾上腺皮质轴兴奋 1 基本单元组成 2 外周效应 3 防御代偿意义 促进蛋白质分解及糖原异生 补充肝糖原储备 保证儿茶酚胺及胰高血糖素的脂肪动员作用 维持循环系统对儿茶酚胺的反应性 稳定细胞膜及溶酶体膜 具有强大的抗炎作用 4 对机体的不利影响 1 免疫反应受抑 2 生长发育迟缓 3 性腺轴受抑 4 甲状腺受抑 5 行为改变 三 应激时其它内分泌激素变化名称分泌部位变化 内啡肽 Endorphine 腺垂体等升高ADH 加压素 下丘脑 室核 升高生长素 Growthhormone 腺垂体急性 慢性 Ald Aldehyde 肾上腺皮质升高胰高血糖素 Glucagons 胰岛 细胞升高催乳素 Prolactin 腺垂体升高 Stress 二 急性期反应 急性期反应时某些蛋白质增加 被称为急性期蛋白 APP 1 APP来源 主要由肝脏产生 单核 巨噬细胞 血管内皮细胞 成纤维细胞及多形核白细胞亦可产生少量 关于应激时APP产生的机制 炎症 感染等应激状态 单核 巨噬细胞NF B被激活 进入核内 细胞因子及炎症介质基因5 端调控区的 B序列结合而启动这些基因的转录 血浆细胞因子及炎症介质增多 刺激肝细胞与其它细胞产生及释放APP 血浆APP增多 2 APP生物学功能 减轻组织损伤蛋白酶抑制蛋白 减轻组织损伤 阻止病原体扩散炎症区组织间隙中Fln阻止病原体 毒性扩散 促进吞噬细胞功能CRP 细菌壁结合吞噬细胞功能 清除坏死组织的作用抑制血小板磷脂酶炎症介质 坏死组织清除 血清淀粉样A蛋白可促使损伤细胞修复 Stress 三 应激的细胞反应 特异性的细胞反应非特异性的细胞反应热休克反应 HSR 热休克蛋白 HSP HSP又称为应激蛋白 SP 一 热休克反应细胞在应激原特别是环境高温诱导下所生成的一组蛋白质 1 功能与分类 HSP HSP110 HSP90 HSP70 HSP60和小分子HSP等 诱生性HSP由各种应激原诱导生成 参与受损蛋白质的修复或移除 保护细胞免受严重损伤 加速修复 提高细胞对应激原的耐受性 结构性HSP为细胞的结构蛋白 正常时即存在于细胞内 帮助新生的蛋白质进行正确的折叠 移位 降解 称为 Molecularchaperone HSP是一个具有多个成员的大家族 根据其分子量的大小可将其分为HSP110 HSP90 HSP70 HSP60 HSP40 小分子HSP HSP10 泛素等多个亚家族 每个亚家族可含有1个或多个成员 2 HSP的基本结构与功能的关系 HSP70的结构示意图 Stress 3 HSP具有下述显著生物学特点 1 诱导的非特异性2 存在的广泛性 3 结构的保守性上述特点表明 HSP是在长期生物进化过程中所保留下来的 具有普遍生物学意义的一类蛋白质 4 HSP的主要生物学功能 分子伴娘 分子伴侣 折叠 folding 移位 translocation 复性 renaturation 降解 degradation 泛素化 ubiquitin 1 应激时机体的物质代谢变化 Effectsonmetabolism 特点 代谢率升高 分解增加 合成减少 1 高代谢率 超高代谢 严重应激CA GC分泌 分解代谢 代谢率 消瘦 衰弱 抵抗力 Stress 第三节代谢和功能变化 应激原 下丘脑 垂体 肾上腺皮质 蓝斑 交感 肾上腺髓质 糖皮质激素 儿茶酚胺 胰岛素分泌 葡萄糖利用 胰高血糖素 糖原分解 生长激素分泌 脂肪分解 负氮平衡 应激性高血糖应激性糖尿 血浆脂肪酸及酮体 促蛋白质分解 促糖异生 第四节应激与疾病一 应激性溃疡 Stressulcer 1 概念指患者在遭受各类重伤及大手术 重病或其它应激情况下 出现胃 十二指肠粘膜的急性病变 发病率75 100 表现为粘膜糜烂 浅表溃疡 渗血等 少数溃疡可发生穿孔 2 临床症状 出血 出血可轻可重 常表现为呕血或黑粪出血严重时可 致死 应激性溃疡 由于溃疡浅表 胃或十二脂肠穿孔极为罕见 Stress 3 发病机制 1 胃黏膜缺血 应激性溃疡形成的最基本的条件 交感 肾上腺髓质 胃和十二指肠黏膜小血管收缩黏膜缺血黏膜细胞产生碳酸氢盐和黏液 黏膜细胞再生能力 胃黏膜屏障破坏细胞间紧密连接损伤胃腔内H 进入黏膜内不能将H 及时运走H 在黏膜内积聚应激性溃疡黏膜缺损不易修复 H 是主要的 损害性因素 是形成应激性溃疡的必不可少的原因 Stress 2 糖皮质激素分泌增多GC使蛋白质的分解大于合成 胃黏膜对 损害性因素 抵抗力降低 胃黏膜对H 的屏障作用也被削弱 3 胃黏膜合成PGs减少应激胃黏膜PGs含量 黏膜细胞的损害黏膜细胞内HCO3 产生不足入细胞内大量H 不能被中和 4 全身性酸中毒 5 内啡肽 6 胆汁酸和溶血卵磷脂严重应激十二指肠至胃反流加强胃内胆汁酸 溶血卵磷脂 胃黏膜细胞的损害 Stress 二 应激与心 脑血管疾病 应激原 高血脂糖尿病 动脉粥样硬化 GCGHInACTH等 血管紧张素血管加压素 醛固酮ADH