课件抑郁症神经基础研究

抑郁症的神经生物学 精神与躯体的关联浙医二院李惠春 内容 抑郁症错综复杂的病情 兼有情感症状和躯体症状1慢性 持续 进展性病程1 2伴有大脑皮质的功能和结构改变2 3神经营养因子可能是介导这些改变的关键因素4抗抑郁药治疗可能恢复原有的生理特性5临床痊愈是治疗的首要目标6 7 1APA DSM IV TR 2000 352 356 2MaleticV 2005 PrimPsychiatry12 suppl10 7 9 3ApkarianAVetal 2004 JNeurosci24 46 10410 10415 4Castr netal 2006 CurrOpinPharmacol6 1 4 5DuricV McCarsonKE 2005 Neuroscience133 3 999 1006 6KellerMBetal 1992 ArchGenPsychiatry49 10 809 816 7AmericanPsychiatricAssociation APA 2000 AmJPsychiatry157 4suppl 1 45 多重核心症状和关联症状 情感症状罪恶感自杀意念缺乏兴趣悲伤 躯体症状缺乏精力注意力降低食欲改变睡眠改变精神运动技能改变 关联症状郁闷强迫性穷思竭虑易激惹对躯体健康过度担忧疼痛易哭焦虑或恐惧 APA DSM IV TR 2000 352 356 抑郁症患者的相关疼痛症状的患病率有多高 14项有关抑郁症患者疼痛症状的专项研究中的平均患病率数据 BairMJ etal ArchInternMed 2003 163 2433 2445 抑郁症不伴疼痛症状35 抑郁症伴疼痛症状65 精神科与通科的科室差别对患病率没有影响 抑郁患者 有一些研究同时探寻了抑郁症与下列疼痛症状 头痛背痛颈痛肢端 关节痛胸痛骨盆痛腹痛全身痛 亚太地区疼痛症状的发生率 虽然中国病人PPS的发生率高 但仍低于其它亚洲国家 地区 正常人群 完全没有抑郁边缘抑郁轻度抑郁中度抑郁重度抑郁难治性抑郁 FavaM etal JClinPsychiatry2004 65 521 530 疼痛性躯体症状与抑郁的严重程度 疼痛的严重程度与抑郁的严重程度成正相关 痊愈急性和持续性应激源1 2抑郁发作的严重程度和病程1 2既往治疗无效史2焦虑1躯体症状3人格障碍2物质滥用4内科疾病4 复发既往发作的严重程度 次数和病程5症状控制不充分 亚综合征症状 5共患焦虑症和物质滥用5躯体症状6应激事件7应对策略不足7 可能阻碍临床痊愈的因素对复发有预测作用 1ParkerGetal 2000 AustNZJPsychiatry34 1 56 64 2RushAJetal 2006 Neuropsychopharmacology31 9 1841 1853 3FavaM 2003 JClinPsychiatry64 suppl7 24 28 4KellerMB 2005 JClinPsychiatry66 suppl8 5 12 5KellerMB 1999 JClinPsychiatry60 suppl17 41 48 6OhayonMM 2004 JClinPsychiatry65 suppl12 5 9 7BocktingCLetal 2006 JClinPsychiatry67 5 747 755 躯体症状是妨碍获得临床治愈的主要障碍之一 抑郁症的残留症状中 94 是躯体症状注 用HAM D17第13项 躯体症状 全身症状 来评估躯体症状 AdaptedfromPaykelES etal PsycholMed 1995 25 6 1171 1180 抑郁症的残留症状和发作次数可能影响病程 任一抑郁发作首次前瞻性复燃前的稳定周数 0 6 0 8 0 4 0 2 1 0 0 生存率分布函数 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 无症状康复 1 3次发作 N 121 224 0 无症状康复 3次以上发作 N 34 79 0 残留SSD康复 1 3次发作 N 57 34 0 残留SSD康复 3次以上发作 N 25 28 0 中位病稳周数 SSD 抑郁症的亚综合征症状 生存率分布函数 在给定的时间间隔中生存 病稳无复燃 的累计病例比例 JuddLL etal JAffectDisord 1998 50 2 3 97 108 抗抑郁药治疗对躯体症状和情感症状并不等效 基线 1个月 3个月 6个月 9个月 ARTIST SSRI治疗随机试验 改善 治疗效应指数 情感症状 躯体症状 自我感觉良好 非躯体性抑郁症状 非疼痛性躯体症状 疼痛性躯体症状 抑郁症和疼痛相关的神经生物学基础 遗传易患性 应激 损伤 神经精神症状情感认知行为躯体全身表现 ShelineYI etal BiolPsychiatry 2001 50 9 651 RaisonCL etal TrendsImmunol 2006 27 1 24 GattJM etal JIntegrNeurosci 2007 6 1 75 CarlsonPJ etal NeuroRx 2006 3 1 22 DrevetsWC CurrOpinNeurobiol 2001 11 2 240 Blackburn MunroG Blackburn MunroRE JNeuroendocrinol 2001 13 12 1009 APA DSM IV TR 2000 352 微观到宏观的效应 抑郁症患者的DLPFC和dACC活性减弱 与对照者相比 静息时抑郁症患者活性增强 红色 和减弱 蓝色 的脑区 活性增强 LOPFC VMPFC 杏仁核 丘脑 尾状核活性减弱 DLPFC 岛叶 前膝部和dACC 颞上回 FitzgeraldPB etal HumBrainMapp Epubaheadofprint MArmstrongUser DLPFC 背外侧前额叶皮质LOPFC 外侧眶前额叶皮质vMPFC 腹内侧前额叶皮质Sup Temp gyr 颞上回 LOPFC 外侧眶前额叶皮质 VMPFC 腹内侧前额叶皮质 Sup Temp gyr 颞上回 meta analysisof9studies 抑郁症患者的灰质体积少于健康对照者 3年前瞻性研究 比较38例患者和30例健康对照者海马 杏仁核 ACC和背内侧PFC的灰质密度显著降低阈值设定于p 0 001 Frodletal 2008 ArchGenPsychiatry 65 10 1156 1165 1名抑郁症患者PFC中的胶质细胞改变 1 RajkowskaG etal CNSNeurolDisordDrugTargets 2007 6 219 233 2 RajkowskaG etal BiolPsychiatry 1999 45 1085 1098 3 Ong rD etal ProcNatlAcadSciUSA 1998 95 13290 13295 4 SiX etal Neuropsychopharmacol 2004 29 2088 2096 胶质细胞密度和数量的降低是抑郁症最突出的细胞病理学表征1 4 PFC中的胶质细胞免疫反应性1 对照者 27岁 抑郁症 32岁 ImagescourtesyofBenthamSciencePublishers 22 脑源性神经营养因子 BDNF 的作用 BDNF和另外一些神经营养因子参与细胞健康或生长及凋亡 死亡 其作用依赖于其活性诸如BDNF的神经营养因子对神经系统的生长和功能1以及学习能力和记忆力2可能至关重要BDNF在脑中的神经元和胶质细胞中均有表达3单胺类神经元 包括5羟色胺 5 HT 去甲肾上腺素 NE 和多巴胺 DA 以及GABA和谷氨酸神经元单胺类可能参与调控BDNF的合成和释放神经营养因子的下调可导致抑郁1 2 焦虑4和疼痛5治疗抑郁症可恢复BDNF功能1 2 6 7 1 CastrenE etal CurrOpinPharmacol 2006 6 1 4 2 DumanRS etal BiolPsychiatry 2006 59 1116 1127 4 ChenB etal Science 2006 314 140 143 5 DuricV etal Neuroscience 2005 133 999 1006 3 CharneyDS etal ScienceSTKE 2004 225re5 1 10 6 IvyAS etal PharmacolBiochemBehav 2003 75 81 88 7 GervasoniN etal Neuropsychobiology 2005 51 234 238 抑郁症的反复发作及自杀企图可能与BDNF浓度较低有关 77例抑郁症患者和95例正常对照者检测血浆BDNF浓度 LeeBH JAffectDisord 2007 101 1 3 239 1000 1600 2000 100 NC 首次发作 BDNF pg mL 1800 1400 1200 800 600 400 200 反复发作 1000 1600 2000 100 NC 无自杀企图 BDNF pg mL 1800 1400 1200 800 600 400 200 有自杀企图 有或无自杀企图的抑郁症患者 P 001 P 001 NC 正常对照者 首次发作或反复发作的抑郁症患者 疼痛患者可能有灰质萎缩 ApkarianAV etal JNeurosci 2004 24 46 10410 10415 慢性背痛 CBP 患者的全脑灰质减少5 11 相当于正常衰老10 20年1 3cm3lossofgraymatterforeveryyearofchronicpain 各26例 A 红色区域DLPFC表示CBP患者灰质密度低于对照组的复合脑区 B 丘脑灰质密度最低时 右前丘脑的一个切面 Imagescopyright2006bytheSocietyforNeuroscience 可能与抑郁症和疼痛均有关系的部分关键脑区 前扣带回皮质 前额叶皮质 海马 杏仁核 岛叶皮质 抑郁和疼痛的各类影响可干扰脑内的联络 下丘脑 认知 执行皮质背外侧PFC背侧ACC 情绪 内脏皮质腹侧ACC腹内侧PFC 边缘系统海马杏仁核伏膈核 整合皮质外侧眶PFC嘴侧PFC内侧PFC 抑郁症 MaleticV etal IntJClinPract 2007 61 12 2030 2040 疼痛 在大鼠中 应激和疼痛可降低BDNF浓度 0 2 4 6 8 BDNF浓度 PgBDNFmRNA ng actinmRNA 对照组 急性应激 45分钟 慢性应激 10天 福尔马林 急性 应激 0 2 4 6 8 对照组 2 45h 24h 6h 10天CFA 慢性 疼痛 海马BDNF合成的改变 CFA 完全弗氏佐剂 与对照组相比P 05 与对照组相比P 05 DuricV etal Neuroscience 2005 133 999 1006 n 12 n 12 n 12 n 12 n 12 n 7 n 7 n 12 抗抑郁药治疗在神经生理特性恢复过程中的作用 抗抑郁药治疗后 大脑活动恢复正常 抑郁症患者经抗抑郁药治疗后 与基线相比活性增强 红色 和减弱的脑区 蓝色 活性增强 DLPFC dACC 后扣带回活性减弱 sgACC VMPFC 杏仁核 海马 岛叶 FitzgeraldPB etal HumBrainMapp Epubaheadofprint DLPFC 背外侧前额叶皮质 VMPFC 腹内侧前额叶皮质 ACC 前扣带回皮质 meta analysisof9studies CREB 突触发生 神经可塑性 神经发生 细胞存活 Adaptedfrom StahlSM Stahl sEssentialPsychopharmacology NeuroscientificBasisandPracticalApplications 3rded 2008 PKA 蛋白激酶ACaMK 钙调蛋白激酶CREB cAMP应答元素结合蛋白BDNF 脑源性神经营养因子 CopyrightpermissiongrantedbyNeuroscienceEducationInstitute BDNF 27 CREB 抗抑郁药可调控错综复杂 相互关联的信号传导瀑布效应 在啮齿类中 单胺类可调节经培养的星形胶质细胞内BDNF的合成 1mM 1mM 1 mM 培养后的星形胶质细胞与单胺神经递质一起孵化4小时 JuricDM etal BrainResearch 2006 1108 54 62 去甲肾上腺素 NA 可提升皮质和小脑星形胶质细胞内的BDNF浓度4倍或更高 5羟色胺 5 HT 和多巴胺 DA 可提升约2倍 星形胶质细胞对神经递质的应答 NA NA 5HT 5HT DA DA 治疗的目标是临床痊愈 抑郁症未痊愈者的灰质体积缩小甚于痊愈者 Frodletal 2008 ArchGenPsychiatry 65 10 1156 1165 3年前瞻性研究 比较38例患者和30例健康对照者抑郁症未痊愈者 下列部位的灰质密度减低显著大于痊愈者 海马 ACC背内侧PFC和DLPFC阈值设定于p 0 01 改善抑郁症的疼痛症状可增加痊愈机会 FavaM etal JClinPsychiatry