帕金森病中国医科大学神经病学课件

帕金森病Parkinson sdiseasePD 震颤麻痹paralysisagitans运动障碍疾病 又称锥体外系疾病随意运动调节功能障碍肌力 感觉及小脑功能不受影响源于基底节功能紊乱 定义 由Parkinson 1817 首先描述 是一种常见的中老年人神经系统变性疾病 临床上以静止性震颤 运动迟缓 肌强直和姿势步态异常为主要特征 1817年 英国医生兼地质学家JamesParkinson首先在其经典著作 震颤麻痹论 中给与精辟描述 1868年法国医生CharcotJM又补充了一项重要体征 肌强直 明确为一个独立的疾病 为纪念Parkinson 正式命名此病为帕金森综合症 病因及发病机制 病因迄今未明 故称原发性PD 发病机制十分复杂 可能与下列因素有关 1 年龄老化 PD主要发生在中老年人 40岁以前发病十分少见 提示年龄老化与发病有关 30岁以后随年龄增长黑质DA能神经元 酪氨酸羟化酶 TH 和多巴脱羧酶 DDC 活力 纹状体DA递质逐年减少或降低 老年人患病仅是少数 说明生理性DA能神经元退变不足以引起发病 只有黑质DA能神经元减少50 以上 纹状体DA递质减少80 以上 临床上才会出现PD的运动症状 年龄老化只是PD发病的促发因素 2 环境因素 环境中接触吡啶类衍生物1 甲基 4 苯基1 2 3 6 四氢吡啶 MPTP 分子结构类似的工业或农业毒素可能是PD的病因之一 20世纪80年代初美国吸毒者误吸MPTP及给猴子注射MPTP后出现酷似人类原发性PD的某些病理变化 行为症状 生化改变和药物治疗反应 MPTP可在脑内引起DA能神经元变性死亡 3 遗传因素 PD在一些家族中呈聚集现象 有报道约10 PD患者有家族史 成不完全外显率的常染色体显性遗传 目前普遍认为 PD并非单一因素所致 可能有多种因素参与 遗传因素可使患病易感性增加 但只有在环境因素及年龄老化的共同作用下 通过氧化应激 线粒体功能衰竭 钙超载 兴奋性氨基酸毒性 细胞凋亡 免疫异常等机制才导致黑质DA能神经元大量变性并导致发病 病理及生化病理 1 病理本病的主要病理改变是含色素的神经元变性 缺失 尤以黑质致密部DA能神经元为主 初发时黑质致密部DA能神经元丢失常在50 以上 症状明显时神经元丢失则更严重 2 生化病理 最重要的DA递质通路是黑质 纹状体通路 该通路DA能神经元在黑质致密部 正常时自血流摄入左旋酪氨酸 经细胞内TH作用转化为左旋多巴 L Dopa 再经过DDC作用转化为DA DA通过黑质 纹状体作用于束作用于壳核和尾状核细胞 DA的最后代谢产物是高香草酸 HVA 瑞典人ArvidCarlsson的研究是人们认识到大脑特定部位DA缺乏可导致PD 并推动了该病的药物治疗的研制 因此成为2000年诺贝尔医学奖三个得主之一 DA和乙酰胆碱 Ach 作为纹状体中两种重要神经递质系统 功能相互拮抗 两者维持平衡对基底节环路活动起重要的调节作用 PD患者由于纹状体DA含量显著降低 造成Ach系统功能相对亢进 因此产生肌张力增高 动作减少等运动症状 近来发现 中脑 边缘系统和中脑 皮质系统DA缺乏可能是智能减退 行为情感异常 言语混乱等高级神经活动障碍的生化基础 DA递质减少的程度与患者症状的严重度一致 临床表现 PD患者多在60岁以后发病 偶有20岁左右发病 起病隐袭 缓慢进展 逐渐加剧 主要症状 静止性震颤 肌张力增高 运动迟缓等 初发症状以震颤最多见 其次为步行障碍 肌强直和运动迟缓 症状多从一侧上肢开始 逐渐波及同侧下肢 对侧上肢及下肢 常呈 N 字型进展 少数病例自一侧下肢开始 两侧下肢同时开始者极少 1 震颤 tremor 常为首发症状 多由一侧上肢远端 手指 开始 逐渐扩展到同侧下肢及对侧肢体 下颌 口唇 舌 及头部通常最后受累 特征表现 静止性震颤 搓丸样 pill rolling 动作 节律为4 6Hz 安静或休息时明显 随意运动时减轻或停止 紧张时加剧 入睡后消失 令患者一侧肢体运动如握拳和松拳 可引起另一侧肢体出现震颤 有助于早期发现轻微震颤 2 肌强直 rigidity 特征表现 1 铅管样强直 屈肌和伸肌同时受累 被动运动关节时始终保持增高的阻力 类似弯曲软铅管的感觉 2 齿轮样强直 cogwheelphenomenon 部分患者因伴有震颤 检查时可感到在均匀的阻力中出现断续停顿 如同转动齿轮感 是由于肌强直和静止性震颤叠加所致 折刀样强直 锥体束受累时肌强直因部位不同只累及部分肌群 屈肌或伸肌 被动运动关节时 阻力在开始时较明显 随后迅速减弱 呈所谓折刀现象 一些试验有助于发现轻微的肌强直 1 令患者运动对侧肢体 可使被检肢体肌强直更明显 2 当患者处于仰卧位 快速将其头下的枕头撤离时 头部常不迅速落下 而是缓慢落下 headdropingtest 3 路标现象 患者双肘置于桌上 使前臂与桌面呈垂直位置 并让其两臂及腕部肌肉尽量放松 正常人此时腕关节与前臂约成90度弯曲 而患者则腕关节或多或少仍保持伸直位置 俨若铁路上竖立的路标 四肢 躯干 颈部肌强直可使患者出现特殊的屈曲体姿 表现为头部前倾 躯干俯屈 上肢肘关节屈曲 腕关节伸直 前臂内收 下肢之髋及膝关节均略为弯曲 老年患者肌强直可引起关节疼痛 是由于肌张力增高使关节的血供受阻所致 3 运动迟缓 bradykinesia 随意运动减少 包括始动困难和运动迟缓 并因肌张力增高 姿势反射障碍而表现一系列特征性运动症状 如起床 翻身 步行 方向变换等运动迟缓 面具脸 maskedface 面部表情肌活动减少 常常双目凝视 瞬目减少 写字过小征 micrographia 书写时字越写越小 4 姿势步态异常 慌张步态 festination 晚期患者自坐位 卧位起立困难 迈步后即以极小步伐向前冲去 越走越快 不能及时停步或转弯 此与姿势平衡障碍导致的重心不稳有关 在下坡时更为突出 站立时呈屈曲体姿 步态障碍甚为突出 5 其他症状 myerson征 反复轻敲眉弓上缘可诱发眨眼不止 脂颜 oilyface 自主神经症状 皮质腺分泌亢进所致 口 咽 腭肌运动障碍 讲话缓慢 语音低沉单调 流涎 严重时可有吞咽困难 多汗 顽固性便秘 直立性低血压等 辅助检查 血 CSF常规化验均无异常 CT MRI检查亦无特征性所见 近年来开展的分子生物学及功能显象检测有一定意义 1 生化检测采用高效液相色谱 HPLC 可检测到CSF和尿中HVA 高香草酸 含量降低 2 基因检测DNA印迹技术 Southernblot PCR DNA序列分析等在少数家族性PD患者 可能会发现基因突变 3 功能显象检测采用PET或SPECT与特定的放射性核素检测 可发现PD患者脑内DAT DA转运载体 功能显著降低 且疾病早期即可发现 D 型DA受体 D R 活性在疾病早期超敏 后期低敏 以及DA递质合成减少 对PD的早期诊断 鉴别诊断及病情进展监测均有一定意义 诊断及鉴别诊断 1 根据发病年龄 临床表现及病程 通常诊断并不困难 PD的生前临床诊断与死后病理诊断符合率约为85 2 鉴别诊断帕金森综合症 Parkinsonism 是因药物 毒素 脑血管病变 脑炎 外伤等所致的继发性PD 以及其它神经变性疾病 症状性PD 有类似PD的临床表现 1 继发性PD 有明确病因可寻 如感染 药物 中毒 动脉硬化和外伤等 1 脑炎后PD综合症 20世纪上半叶曾流行的甲型脑炎 昏睡型脑炎 病后常遗留PD综合症 目前已罕见 2 药物或中毒性PD综合症 神经安定剂 吩噻嗪类 氯丙嗪及丁酰苯类 氟哌啶醇 利血平 灭吐灵 甲基多巴 锂 氟桂嗪 脑益嗪等药物可诱发可逆性PD综合征 某些毒性物质如MPTP 锰尘 二硫化碳可引起PD综合征 严重一氧化碳中毒的后遗症可引起PD综合征 3 动脉硬化性PD综合征 多发性脑梗死可致PD综合征 患者高血压 动脉硬化及卒中史 以及假性球麻痹 腱反射亢进 病理征阳性可以鉴别 2 抑郁症3 特发性震颤4 伴发PD表现的其它神经变性疾病 1 路易体病 2 肝豆状核变性 3 亨廷顿舞蹈病 4 多系统萎缩 MSA 纹状体黑质变性 SND Shy Drager综合征 SDS 橄榄脑桥小脑萎缩 OPCA 5 进行性核上性麻痹 PSP 6 皮质基底节变性 CBGD 治疗 1 药物治疗PD目前仍以药物治疗为主早期无需特殊治疗 应鼓励患者多做主动运动 若疾病影响生活和工作 则需采用药物治疗 其原理是恢复纹状体DA和Ach两大递质系统的平衡 包括抗胆碱能药和多种改善DA递质功能药物 但也只能改善症状 不能阻止病情发展 需终生服用 药物治疗的原则 从小剂量开始 缓慢递增 尽量以小剂量取得满意疗效 治疗方案个体化 依患者的年龄 症状类型 严重程度 就业情况 药物价格和经济承受能力等选择药物 1 抗胆碱能药物 对震颤和强直有一定效果 运动迟缓疗效差 适用于震颤突出且年龄较轻患者 常用药物 安坦 Artane 1 2mg 日三次口服 开马君 Kemadrin 2 5mg 日三次口服 逐渐增至日20 30mg 分三次口服 主要副作用有口干 唾液分泌减少 视物模糊 瞳孔扩大 便秘和排尿困难 青光眼及前列腺肥大患者禁用 2 金刚烷胺 Amantadine 可促进DA在神经末梢释放 对少动 强直 震颤均有轻度改善作用 早期患者可单独或安坦合用 起始剂量50mg 2 3次 日 1周后可增至100mg 2 3次 日 一般不宜超过300mg 日 老年人剂量不宜超过200mg 日 药效可维持数月至一年 副作用有不宁 神志模糊 下肢网状青斑 踝部水肿等 均较少见 肾功不全 癫痫 严重胃溃疡 肝病患者慎用 哺乳期妇女禁用 美金刚烷胺 Memantine 为金刚烷胺的衍生物 亦具有抗PD作用 3 左旋多巴及复方左旋多巴 左旋多巴 L Dopa 作为DA合成前体可透过血脑屏障进入脑内 可被DA能神经元摄取后转变成DA发挥替代治疗作用 自20世纪60年代应用于临床 至今仍是最基本最有效药物 对震颤 强直 运动迟缓等均有较好疗效 为减少其外周副作用 增强疗效 目前多用L Dopa与外周多巴脱羧酶抑制剂 DCI 按4 1制成复方制剂 可减少L Dopa用量 临床上常用美多巴 L Dopa加苄丝肼 心宁美 息宁 L Dopa加卡比多巴组成 1 用药时机 目前尚有争议 主要因长期用药会产生疗效减退 症状波动和运动障碍等并发症 年轻患者可适当推迟使用 早期尽量应用其它抗PD药物 因年轻患者依赖药物治疗时间长 且易出现运动并发症 不得不用L Dopa时 应与其他药合用 以减少复方L Dopa用量 年老患者可考虑早期应用L Dopa 因发生运动并发症的机会相对少 且对合并用药耐受性差 2 用药方法 应从小剂量开始 根据病情需要逐渐增量 以最低有效量作为维持量 标准片 常规复方L Dopa治疗多选此剂型 开始时62 5mg 即1 4片 日2 3次 视症状控制情况增至125mg 日3 4次 最大不应超过250mg 日3 4次 空腹用药 避免中性氨基酸影响L Dopa在小肠的吸收和阻碍L Dopa通过血脑屏障 餐前1小时或餐后2小时服药 控释片 有效血药浓度稳定 作用时间较长 有利于控制症状波动 减少每日的服药次数 缺点是生物利用度较低 起效缓慢 将标准片转换成为控释片时 每日总剂量应作相应的增加并提前服用 3 副作用 有周围性和中枢性两类周围性 恶心 呕吐 低血压 心率失常 中枢性 症状波动 运动障碍和精神症状 症状波动 1 疗效减退或剂末恶化 每次用药的有效作用时间缩短 症状随血药浓度发生规律性波动 可增加每日服药次数或每次服药剂量 或改用缓释剂及加用其它辅助药物 2 开 关现象 症状在突然缓解 开期 与加重 关期 之间波动 药物补充了DA的不足 脑内不再产生DA 完全依赖药物补充 开关 现象出现 开期 药物起作用 病人活动自如 关期 药物失作用 病人活动困难 使用DA受体激动剂 运动障碍 又称异动症 类是舞蹈症 手足徐动症的不自主运动 可累及头面部 四肢 躯干 有时可表现单调刻板的不自主动作或肌张力障碍 1 剂峰运动障碍或改善 运动障碍 改善 常出现在血药浓度高峰期 用药1 2个小时 与用药过量或DA受体超敏有关 减少复方L Dopa单次剂量可减轻 晚期患者需加用DA受体激动剂 3 肌张力障碍 常表现为足或小腿痛性肌痉挛 多在清晨服药前发生 可在睡前服用复方L Dopa控释剂或长效DA受体激动剂 发生于剂末或剂峰的肌张力障碍可对复方L Dopa用量作相应的增减 精神症状 多样 如生动的梦境 抑郁 焦虑 错觉 幻觉 欣快 轻躁狂 精神错乱和意识模糊等 如药物调整无效 则可加用抗精神病药物如氯氮平 4 DA受体激动剂 疗效不如复方L Dopa 一般主张合用 发病年龄轻的早期患者可单独使用 均从小剂量开始 渐增至剂量获得满意疗效而不出现副作用为止 嗅隐亭 对DA受体有强激动作用 对D受体有弱拮抗作用 开始0 625mg晨服 每隔3 5天增加0 625mg 分次服 6 8周内达到治疗效果 通常治疗量7 5 15mg d 最大不超过25mg d 培高利特 对DD受体均有激动作用 半衰期较长 平均30小时 抗PD作用较嗅隐亭强 作用时间长 若溴隐亭无效时改用培高利特可能有效 用量是嗅隐亭的1 10 小剂量开始 0 025mg d 渐增至最低有效剂量 0 375 1 5mg d 最大不超过2 0mg d 5 儿茶酚 氧位 甲基转移酶 COMT 抑制剂 Tolcapone tasmar 答是美 和Entacapone comtan 柯丹 通过抑制L Dopa在外周的代谢 使血浆L Dopa浓度保持稳定