医学肿瘤生物学及基因治疗

肿瘤生物及基因治疗 概述 近年来肿瘤的治疗已取得长足的进展 手术 放疗和化疗已构成肿瘤治疗的三大模式 这些治疗方法着眼于直接杀伤肿瘤细胞 常难以彻底消灭肿瘤细胞 又易损伤正常组织 特别是损伤机体抗肿瘤防御中占重要地位的免疫系统 尤其影响细胞免疫 而以免疫治疗为基础发展而来的生物治疗日益显示出良好的应用前景 成为肿瘤治疗的第四模式 肿瘤的生物治疗是指通过肿瘤宿主防御机制或生物制剂的作用以调节机体自身的生物学反应 从而抑制或消除肿瘤生长的治疗方法 其特征表现为不仅通过基因重组获得大量生物制剂 而且其生物学效应包括免疫 神经和内分泌整个调节系统 抗肿瘤机制包括 1 增强宿主的防御机制效应 降低荷瘤宿主的免疫抑制 以提高对癌瘤的免疫应答能力2 给予天然的或基因重组的生物活性物质 以增强宿主的防御机制3 修饰肿瘤细胞诱导强烈的宿主反应4 促进肿瘤细胞的分化 成熟 使之正常化5 减轻放疗 化疗的不良反应 增强宿主的耐受性 肿瘤生物反应调节剂范畴包括 1 细胞因子 2 抗肿瘤各类细胞3 造血干细胞4 抗体5 基因治疗6 肿瘤疫苗7 抗血管生成类8 细胞分化诱导剂9 酶制剂及酶抑制剂10 某些菌类及其有效成分 如 卡介苗 短小棒状杆菌 11 植物药包括中药的有效成分 如 香菇多糖 黄芪多糖 12 有机酸及小分子合成物 如 左旋咪唑 13 其他 各类生物治疗的概况 一 细胞因子1 干扰素多个研究表明 IFN一旦与细胞膜结合 就会在细胞间产生一系列复杂的变化 包括对某些酶的诱导作用可增强巨噬细胞的吞噬活性 同时增强淋巴细胞对靶细胞的毒性 所有这些活性均可导致IFN发挥其临床功效 在临床上可治疗慢性粒细胞白血病 淋巴瘤 多发性骨髓瘤 恶性黑色素瘤 肾癌 类癌等 2 白介素IL 2在T细胞的生长成熟中起关键作用 包括诱导抗原刺激T细胞增值 增强MHC限制性抗原特异性T细胞的细胞毒作用 促进B淋巴细胞的增值和分化 诱导大颗粒淋巴细胞 NK细胞的MHC非限制性LAK活性 促进巨噬细胞分泌TNF 及对其他细胞因子的诱导作用 可治疗肾癌 黑色素瘤及恶性胸腔积液等 3 造血生长因子G CSF GM CSF EPO等 粒细胞集落刺激因子 G CSF Granulocyte colonystimulationfactor 可加速成熟中性粒细胞的生成 并促进其从骨髓向外周血释放 增强其功能 游走能力和吞噬杀菌能力 促红细胞生成素 EPO Erythropoietin 直接作用红细胞的祖细胞 促进红细胞生成 4 肿瘤坏死因子TNF在体内引起肿瘤坏死 使肿瘤体积缩小甚至消失 其对毛细血管内皮细胞有直接细胞毒作用 还能增加血管内皮表面MHC I类抗原表达并能增强NK细胞及巨噬细胞的细胞毒作用 诱导IL 2的合成和Fc受体 Ia抗原的表达 但目前我国尚无正式批准上市的制剂 二 单克隆抗体1 Herceptin 赫赛汀 为人源化的嵌合单抗 靶目标是癌基因在细胞膜上的表达产物HER 2蛋白 约三分之一的乳腺癌病人都有过表达 现赫赛汀 化疗为HER 2高表达的乳腺癌标准治疗方案 2 Rituximab 美罗华 是由IgG1Kappa抗体与鼠的抗CD20抗体可变区相结合的 可识别带有CD20细胞标记的恶性B细胞和正常B细胞 但对其他正常细胞无作用 作用机制 可以诱导抗体依赖性细胞毒性作用 ADCC 诱导补体介导的溶细胞作用 CDC 诱导程序化细胞死亡即凋亡 使化疗耐受性淋巴瘤细胞重新敏感化 R CHOP方案现为CD20表达阳性B细胞淋巴瘤标准化疗方案 三 信号转导抑制剂表皮生长因子受体 EGFR 是一种糖蛋白的跨膜受体 是酪氨酸激酶生长因子受体家族又一成员 也叫HER 1 该家族有4个受体 分别为HER 1 HER 2 HER 3和HER 4 胞外部分能够与多种生长因子结合 胞内部分具有酪氨酸激酶活性 激活后能够将下游靶蛋白磷酸化 从而将配体的信号传导至胞内 引发与细胞生长 繁殖 凋亡 分化相关的一系列变化 体外实验表明 阻断EGFR通路既能抑制肿瘤细胞在化 放疗后的损伤修复能力 又能抑制肿瘤内部新生血管生成 促进凋亡 抗分化增值和抗细胞迁移等方面而实现抑制肿瘤生长的目的 NSCLC的化疗已进入一个平台期 无论是增加药物的剂量和改变用药的方法 都没有提高治疗的有效率和患者的生存期 近年治疗NSCLC的热点转为靶向治疗 小分子酪氨酸激酶抑制剂 TKI 吉非替尼 厄洛替尼等 不能增强化疗疗效 单克隆抗体 贝伐单抗 西妥昔单抗和抗血管生长等 与化疗联合可增强疗效 吉非替尼 gefitinib Iressa 易瑞沙 作为治疗NSCLC的疗效在东方人种是公认的 是标准二线治疗药物 2006年的ASCO会议上台湾学者报道了吉非替尼250mg d一线治疗44例NSCLC患者的研究 总有效率 ORR 为54 5 疾病控制率 diseasescontrolrate DCR 为75 中位疾病进展时间 TTP 是6 3个月 对于东方人群 腺癌 耐受性差 老年及PS 2的患者 吉非替尼可作为一线治疗选择 INTEREST是第一个EGFR TKI与标准二线化疗 多西他赛 的直接比较的随机 开放机国际多中心的 期临床研究 结果吉非替尼与多西他赛中位生存时间 MST 分别是7 6和8 0个月 1年生存率分别为32 和34 亚组分析发现 吉非替尼对女性 腺癌和不吸烟患者疗效更好 多个研究证明 表皮生长因子受体 EGFR 的突变 DEL L858R 预示吉非替尼治疗NSCLC疗效指标有高缓解率和生存率 而在EGFR的突变中 并非所有的突变都有同样的预示效果 Hirsch等研究发现 外显子19 n 11 突变患者的有效率 RR TTP机OS 分别为67 15个月和26个月 均明显高于外显子21 n 31 突变患者 分别为20 2个月和10个月 说明外显子19比21的突变更能预示吉非替尼治疗后的缓解和生存 厄洛替尼 厄洛替尼现是标准二线或三线药物 2009年NCCN之指南推荐伴有EGFR突变 基因扩增或不吸烟的患者可考虑一线化疗加 不加厄洛替尼 Akerley等报道了厄洛替尼作为一线方案治疗晚期NSCLC的疗效及毒性 证明总体上疗效和化疗相似 但毒性更低 吉非替尼主要的毒性为皮疹 并且皮疹可以预示厄洛替尼有效性的持续时间 TRUST为既往至少一次标准方案放化疗后疾病进展和不适进行放化疗的晚期NSCLC患者提供厄洛替尼 特罗凯 治疗 研究证实特罗凯对全球晚期NSCLC二线治疗的OR为13 非鳞癌 不吸烟患者达到更高DCR 女性为80 男性为75 不论何种临床特征的患者临床获益率为 50 吸烟 鳞癌患者用特罗凯治疗同样可获益 2009年NCCN指南推荐伴有EGFR突变 基因扩增或不吸烟的患者可考虑一线化疗加 不加厄洛替尼 西妥昔单抗 爱比妥 C225 是一种特异性结合ERGF的单克隆抗体 特异性针对EGFR的IgG1 与ERGF细胞外部分结合后 可阻断该受体介导的信号传导通路 同时还会引起ERGF内吞与降解 并诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用 ADCC 杀伤表达ERGF的肿瘤细胞 西妥昔单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC的III期随即对照研究 FLEX 显示 NP方案加西妥昔单抗 首剂量400mg m2 继以每周250mg m2 与单纯NP方案化疗相比 可显著延长患者总OS 这也是第一项证实抗ERGF靶向治疗联合一线化疗可延长含各病理类型NSCLC患者OS的临床研究 亚组分析结果显示 56 的患者在最初3周内出现痤疮样皮疹 中位OS长达15 0个月 与无早发皮疹者的8 8个月相比 差异有统计学意义 P 0 001 HR 0 631 提示早发皮疹可能是西妥昔单抗治疗相关生存益处的独立预测因子 贝伐单抗 rhuMAbVEGF 贝伐单抗是一种重组人源化抗VEGF单克隆抗体 其抑制瘤细胞株生长 且与化疗药物具有协同作用 2006年ASCO会议报道的ECOG4599研究为紫杉醇 卡铂方案联合贝伐单抗 可较单纯化疗延长生存期2个月 12 3个月vs10 3月 NCCN指南推荐符合贝伐单抗治疗者可联合化疗用于晚期NSCLC一线治疗 其符合标准包括无脑转移 非鳞癌 既往无咯血史及目前并未合并抗凝治疗 抗血管生成类 重组人血管内皮抑制素 recombinanthumanendostatin 商品名 恩度 为血管生长抑制剂 通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的形成 从而达到抑制肿瘤的增值或转移的目的 2003 04 06由中国医学科学院肿瘤医院牵头组织进行了YH 16联合NP治疗晚期NSCLC临床研究 表明YH 16 NP能显著提高总RR CBR TTP和生活质量 qualityoflife QOL YH 16与NP联合具有协同作用 且不明显增加化疗的不良反应 但对既往有心脏疾患的患者使用YH 16要慎重 四 分子靶向性药物甲磺酸伊马替尼 STI571 glivec 格列卫 是靶向治疗最成功的范例 是Bcr Abl酪氨酸激酶的选择性抑制剂 能够与Abl激酶上的ATP结合位点相互作用 从而阻止下游蛋白的磷酸化 Bcr Abl已被证明是造成白血病的癌基因 可以引发CML 使用格列卫所获近期缓解率60 其中CR40 预计18个月的无进展生存率 PFS 和生存率分别89 和95 在治疗胃肠道间质瘤 GIST 效果显著 DemetriGD等在一多中心研究中报告 140例病人中PR53 7 SD27 9 共有81 6 的病人临床受益 88 的病人已存活一年以上 结语 进入21世纪后的抗肿瘤药物研发战略是在继续深入发展细胞毒性药物的基础上 同时逐渐引入分子靶向药物的开发 迄今为止 许多分子靶向药物已经在临床起了极其主要的作用 有些已经按循证医学的原则进入了国际肿瘤界公认的标准治疗方案和规范 目前 肿瘤的药物治疗正处于从单纯细胞毒性攻击到分子靶向性