（课件）非st段抬高性acs抗栓治疗从循证到实践

非ST段抬高性ACS抗栓治疗 从循证到实践 北京协和医院心内科张抒扬 继2002年ACC AHA和ESC分别发表关于NSTE ACS的治疗指南以来 NSTE ACS的抗栓有多项进展2007年6月 EuropeanHeartJournal 发表 ESCGuidelinesfortheManagementofNSTE ACS 2007年8月 Circulation 刊登 ACC AHAGuidelinesfortheManagementofUA NSTEMI 从循证到实践 指南 临床调研 注册研究 随机临床试验 临床实践 NSTEMI发病率在增加 p 0 01 p 0 01 NSTEMI院内死亡率 1年死亡率 GoldbergRJetal AmJCardiol2004 93 288 93 多个血管床出现动脉粥样硬化血栓形成病变的患者事件发生率较高 更新的发生率按年龄和风险因素调整 TIA 稳定心绞痛 其它动脉缺血性事件 包括外周动脉疾病恶化 StegPGetal JAMA2007 297 11 1197 1206 2007年ACC AHA和ESC指南危险评估成为治疗推荐中初始而关键的一环 2007ACC AHANSTEACSCLASSIIa1 Useofrisk stratificationmodels suchastheTIMIorGRACEriskscoreorthePURSUITriskmodel canbeusefultoassistindecisionmakingwithregardtotreatmentoptionsinpatientswithsuspectedACS LevelofEvidence B 双重抗血小板治疗是NSTEACS治疗的基石 新指南特别强调两联抗血小板治疗 为什么 LibbyP Circ2001 104 365 介入 溶栓治疗加强抗血小板肝素 LMWHBeta受体阻滞剂 改善生活方式控制危险因素抗血小板他汀类 控制危险因素抗血小板Beta受体阻滞剂ACEI他汀类 一级预防 ACS急性期处理 二级预防 阿司匹林显著降低NSTEACS患者的死亡或心梗发生率 4个随机研究的Meta分析 死亡 心梗相对降低53 TherouxP etal NEnglJMed1988 319 1105 1111 TherouxP etal Circulation1993 88 2045 2048 CairnsJA etal CanJCardiol1989 5 239 246 AntithromboticTrialistsCollaboration BMJ2002 324 71 86ECSNSTEACSguideline2007 不同地区ASA常用剂量差异较大 PetersRJ etal Circulation2003 108 1682 7 ESC2008satellitesymposium withpermissionofPr Mehta 不同研究间接比较 高剂量ASA不能带来更多获益 0 0 5 1 0 1 5 2 0 500 1500mg3419 160 325mg1926 75 150mg1232 75mg313 Anyaspirin6523 AntiplateletBetter AntiplateletWorse ASADose TrialsOR Oddsreduction Treatmenteffectp 0 0001 OddsRatio AntithromboticTrialists Collaboration BMJ2002 324 71 86 ESC2008satellitesymposium withpermissionofPr Mehta 2007年ESCNSTE ACS指南对阿司匹林的建议 IIIaIIbIII 如无禁忌 所有患者都应服用阿司匹林 起始负荷剂量160 325mg 非肠溶 长期维持剂量为75 100mg A 2007年AHA ACCNSTE ACS指南对阿司匹林的建议 IIIaIIbIII A 患者应尽早服用阿司匹林75 162mg 天 如无禁忌 应长期服用 双重抗血小板治疗 理由 ASA的安全性和有效性已经过百年证明ASA已为超过3亿人服用ASA已成为治疗动脉血栓病 AT 的金标准约10 的病人不能耐受ASA 美国50000例CAD病人18 约8 38 的病人有ASA抵抗对急性期患者 单用ASA作用较弱不耐受患者需要可替代ASA的抗血小板药急性期患者需要可增强ASA的抗血小板药 NSTE ACS的双重抗血小板治疗 为什么要用氯吡格雷 试验依据 NSTE ACS STE ACS 非介入治疗 PCI 溶栓治疗 AntithromboticTrialists CollaborationCURE AntithromboticTrialists CollaborationCLASSICSPCI CURECREDOARMYDA2ISAR REACTISAR SWEETBASKET LATE 保守治疗 AntithromboticTrialists CollaborationCLARITYCOMMIT AntithromboticTrialists CollaborationCOMMIT 非介入治疗 Meta Analysis ClopidogrelPretreatmentConvincinglyReducesMIBeforeandAfterPCI ClopidogrelNoTrialPretreatmentPretreatmentPCI CURE3 65 1CREDOn an aPCI CLARITY4 06 1Overall3 75 5ClopidogrelNoTrialPretreatmentPretreatmentPCI CURE2 94 4CREDO6 07 1PCI CLARITY3 35 4Overall3 95 5 1 0 0 25 2 0 0 5 1 0 0 25 2 0 0 5 OR 95 CI CVDeathorMIafterPCI MIbeforePCI OR0 67p 0 005 FavorsPretreatment OR0 71p 0 004 ESC2008satellitesymposium withpermissionofPr Mehta SabatineMS etal JAMA2005 294 10 1224 32 氯吡格雷显著降低NSTE ACS保守治疗患者的死亡 心梗 卒中发生率 NEJM2001 345 494 CURE研究 12 563例病人 不鼓励GPIIb IIIa 早期侵入性治疗 RRR20 p 0 001 氯吡格雷 ASA 9 3 安慰剂 ASA 11 4 死亡 心梗和卒中 随访时间 月 0 3 6 9 12 0 0 0 02 0 04 0 06 0 08 0 10 0 12 0 14 0 15 0 10 0 05 0 0 0 100 200 300 400 Daysoffollow up 12 6 8 8 P 0 002N 2658 Clopidogrel ASA Placebo ASA 累积事件发生率 Inadditiontootherstandardtherapies MehtaetalfortheCUREInvestigators Lancet 2001 358 527 533 PCI CURE 氯吡格雷显著降低PCI患者的死亡 心梗 卒中发生率 31 RRR 随访时间 天 在采用不同治疗策略的NSTEMI UA患者中氯吡格雷治疗的1年终点事件 发生率均明显降低 Foxetal Circulation2004 110 10 1202 8 0 200 150 100 050 0 0100200300 Placebo Clopidogrel RR 0 80 0 69 0 92 药物治疗 随访时间 天 累积风险 0 200 150 100 050 0 0100200300 Placebo Clopidogrel RR 0 82 0 69 0 96 血运重建 0 200 150 100 050 0 0100200300 Placebo Clopidogrel RR 0 72 0 57 0 90 PCI 0 200 150 100 050 0 0100200300 Placebo Clopidogrel RR 0 89 0 71 1 11 CABG 随访时间 天 累积风险 主要终点事件 死亡 MI 卒中 双重抗血小板治疗并不增加中 重度出血风险 随机分组后时间 天 中 重度出血危险度 天 安慰剂 阿司匹林氯吡格雷 阿司匹林 BhattDL FlatherMD etal JAmCollCardiol 2007May15 49 19 1982 8 2007年NSTEACS指南对氯吡格雷的推荐进一步加强和明确 Clopidogrel recommendations ESC2002 对ACS病人 推荐Clopidogrel作为急性期和长期治疗至少9 12个月 超过这一水平的治疗则取决于病人的风险状况和医生的个人判断 I B Clopidogrel recommendations ESC2007 所有病人立即给以300mg负荷剂量 随后每天给以75mg 除非有过高的出血风险Clopidogrel应维持12个月 I A 开始使用时间 负荷剂量 持续用药的时间 特殊情况的建议 如外科手术 停药 与他汀类合用 血小板抑制率的监测等等 事件发生率 随机分组后时间 小时 0 0 0 005 0 010 0 015 0 020 0 025 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 RR 0 66 p 0 003 Placebo ASA2 1 Clopidogrel ASA1 4 什么时间用 氯吡格雷减少严重缺血事件的作用在24小时内就显现 34 RRR YusufS Circulation2003 107 966 随机分组后24小时内的CV死亡 MI 卒中 严重缺血事件发生率 用多大负荷剂量 Meta分析结果显示高负荷剂量的临床效果更好 高负荷剂量 标准负荷剂量 研究项目 高负荷剂量更好 OR 标准负荷剂量更好 评价终点 1个月内的心血管死亡 MI 高剂量 尽早用的现实意义NSTE ACS PCI的合适时机 时光匆匆 脚步匆匆GUSTOIVFRISCIIRITA3TACTICSISAR 30d 7d 72h4 48h 2 5h高危病人早期 48h CAG PCI病人在等待冠脉重建术时需面对再发心血管事件的风险 一个不安全期 aperiodoftroubledwater 术前采用LMWH作抗凝治疗NSTE ACS病人安全过渡到冠脉重建术的桥梁NSTE ACS极高危病人即刻 2 5h 行PCI治疗ISAR COOL证明 即刻介入 2 5h 优于延迟介入 86h 其一级终点分别为5 9 和11 6 p 0 04 P 0 05vs 300mgLD ALBION研究 高负荷剂量氯吡格雷起效更快 103名NSTEACS患者随机接受300 600or900mg氯吡格雷治疗比较最大血小板抑制 5 MADP 率和起效时间 时间 小时 抑制率 300mg负荷剂量达到血小板最大抑制的时间 MontalescotGetal JAmCollCardiol2006 48 931 938 600 900mg负荷剂量达到同等血小板抑制的时间 2007年ESCNSTE ACS指南对氯吡格雷的推荐 IIIaIIbIII 所有患者立即给予300mg负荷剂量氯吡格雷 再以每天75mg维持剂量治疗 除非有极高出血风险 否则应维持使用12个月阿司匹林禁忌 改用氯吡格雷考虑进行介入或PCI治疗的患者 可采用600mg负荷剂量以更快达到抑制血小板功能 B A A 2007年AHA ACCNSTE ACS指南对氯吡格雷的建议 IIIaIIbIII B A A 如对阿司匹林过敏或胃肠道不耐受 应服用氯吡格雷 负荷剂量300 600mg 维持剂量75mg 天 采用介入治疗的患者在冠脉造影诊断之前应在阿司匹林的基础上联合使用氯吡格雷 负荷剂量300 600mg 维持剂量75mg 天 或静脉GPIIb IIIa受体抑制剂 采用保守治疗患者 应在其入院后尽早联合使用氯吡格雷 负荷剂量300 600mg 维持剂量75mg 天 阿司匹林和抗凝治疗 至少持续1个月 最好持续1年 我们应该继续使用双重抗血小板治疗多长时间 美国心血管协会 美国心血管病学会 美国心血管血管造影和介入协会 美国外科医师学会和美国牙科医学会及美国医师学会联合发表声明 Circulation 2007 115 建议强调 高危病人药物洗脱支架植入后双重抗血小板治疗至少持续12个月的重要性同时强调 应根据不同病人的情况小心选择植入药物洗脱支架或普通支架 决定长期抗血小板治疗的可能性和获益 用多久 氯吡格雷 ASA改善NSTE ACS预后的作用的近期和远期都存在 氯吡格雷 阿司匹林 安慰剂 阿司匹林 CourtesyGMontalescot Bertrand Inpress 氯吡格雷组的患者平均用药时间为3个月 氯吡格雷安慰剂 CURE试验中退出研究的患者分析停用氯吡格雷后原有的临床获益逐渐消失 CREDO研究证实 BMS后使用氯吡格雷1年可明显减少严重缺血事件的发生 氯吡格雷 安慰剂 心梗 中风或死亡 随机化后的月数 0 3 6 9 12 8 5 11 5 OntopofstandardtherapyincludingASA Allpatientsreceived氯吡格雷postPCIuptoday28 0 5 10 15 SteinhublS etal JAMA November20 2002 Vol288 No19 2411 2420 受益随着时间增加 已接受良好治疗的病人 0 07 0 06 0 05 0 04 0 03 0 02 0 01 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 0 00 0 14 0 12 0 10 0 08 0 06 0 04 0 02 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 0 00 死亡 MI TVR 随访 月 BMS BMS DES DES P 0 06 P 0 02 A B 早期 6个月 停用氯吡格雷后DES的死亡 MI增加BASKET LATE 随访 月 TVR 因再狭窄的靶血管血运重建 J Am Coll Cardiol 2006 48 1 CS7 CS8 Eisenstein JAMA 2007 297 doi 10 1001 jama 297 2 joc60179 药物支架后长期 12个月 应用氯吡格雷的临床效益 DES 氯吡格雷 12个月 n 276 0 3 5 P 0 004 3 5 药物洗脱支架 使用氯吡格雷未使用氯吡格雷 裸金属支架 使用氯吡格雷未使用氯吡格雷 累计事件率 月 在术后12个月无事件的病人中 至少使用波立维12个月的患者 252例 24个月死亡率明显低于未使用波立维不足12个月的DES 276例 患者 DES 氯吡格雷 12个月 n 252 氯吡格雷使用的特殊问题 停药 出院后抗血小板治疗情况 TRADE中期报告 2007 YusufCirculation2003 107 966 增加的危及生命的出血例数 减少的事件数 心血管死亡 心梗 卒中 随访时间 月 氯吡格雷的临床净获益高于出血的风险 预防或增加的事件数 每10000例 氯吡格雷每治疗1000例 中断氯吡格雷治疗对1年存活率的影响 全组存活率 1 00 950 90 850 8 060120180240300360 天 ASA PlavixASA P 0 001 保守组存活率 ASA PlavixASA P 0 001 溶栓组存活率 ASA PlavixASA P 0 001 介入组存活率 ASA PlavixASA P 0 001 1 00 950 90 850 8 1 00 950 90 850 8 1 00 950 90 850 8 060120180240300360 天 060120180240300360 天 060120180240300360 天 Foxetal Circulation2004 110 10 1202 8 Iakovou JAMA2005 293 2126 过早停用氯吡格雷是DES迟发性血栓的重要危险因素 支架内血栓的死亡率为45 内皮生长不良 血小板激活 支架内血栓 CABG术前5天停用氯吡格雷 可有效避免大出血 2007年ESCNSTE ACS指南对中止抗血小板治疗的建议 IIIaIIbIII 不主张症状初现后12个月内暂停双重抗血小板治疗 阿司匹林 氯吡格雷 由于大的出血 或威胁生命的出血 或因为需要行某些即使小出血也可能引发严重后果的外科手术 如颅脑或脊柱手术 应暂时停药 CABG应提前5天停药 除非有临床指针 不主张在治疗期内长期 或提前撤除阿司匹林 氯吡格雷或两者治疗 如欲停药 应对再发缺血事件的风险 取决于基线的风险 是否植入 植入何种支架 以及计划停药与初发事件和 或血运重建之间的时间窗 作慎重考量氯吡格雷可以同所有的他汀类降脂药合用 C C C B 低分子肝素抗凝治疗是NSTEACS抗栓中重要部分 依诺肝素 克赛 是ACC AHA指南唯一被推荐使用的低分子肝素 依诺肝素 克赛 是唯一被指南推荐使用的低分子肝素 并且是最高级别的推荐 2007ACC AHA指南对于抗凝治疗更新的内容和依据一 抗凝治疗选择更明确 AndersonJL etal Circulation 2007 116 e148 304 指南更新依据依诺肝素抗凝优势明确 荟萃分析依诺肝素对比UFH疗效的6项研究 BassandJP etal EurHeartJ 28 1598 1660 AndersonJL etal Circulation 2007 116 e148 304 指南更新的内容和依据二 延长抗凝未被推荐 ACC AHA指南对于延长抗凝的建议对于出院后延长LMWH治疗与急性期抗凝相比 目前的试验研究提示无获益或未带来进一步获益最终 对于延长抗凝治疗暂未纳入治疗推荐建议 BassandJP etal EurHeartJ 28 1598 1660 AndersonJL etal Circulation 2007 116 e148 304 指南更新的内容和依据三 抗凝药物不宜交叉 ACC AHA指南对于抗凝交叉的建议从PCI前到整个PCI治疗过程中应维持一致的抗凝用药ESC指南对于抗凝交叉的建议无论应用哪种抗凝药物 在PCI治疗过程中应维持初始用药 使用磺达肝癸钠者 可加用标准剂量的UFH 50 100IU kg 静推 BassandJP etal EurHeartJ 28 1598 1660 AndersonJL etal Circulation 2007 116 e148 304 依诺肝素的循证医学证据覆盖了全部NSTEACS 不稳定型心绞痛和非Q波心梗 N 3 171 MI myocardialinfarctionASA acetylsalicylicacidUFH unfractionatedheparinIV intravenous CohenM etal NEnglJMed1997 337 447 52 GoodmanSG etal JAmCollCardiol2000 平均治疗时间依诺肝素3 5天UFH3 7天 ESSENCE皮下注射依诺肝素对非ST段抬高心梗的有效性和安全性的研究TheEfficacyandSafetyofSubcutaneousEnoxaparininNon Q waveCoronaryEvents unstableanginaandnon Q wavemyocardialinfarction ESSENCE 依诺肝素显著降低UA和非ST段抬高心梗患者14天 30天时的三重终点事件的发生 依诺肝素的安全性与普通肝素相当 不增加大出血风险 出血大出血107 7 0 102 6 5 0 57小出血110 7 2 188 11 9 50 frombaseline UFH依诺肝素P值 n 1529 n 1578 CohenM etal NEnglJMed1997 337 447 52 ESSENCE中依诺肝素的卓越疗效持续至1年与普通肝素相比相对风险下降10 依诺肝素在ESSENCE研究中所显示 14和30天 的早期临床收益 一直维持到1年后 1年时 依诺肝素组病人发生死亡 心梗和再发心绞痛的危险性显著低于普通肝素组 1年时 依诺肝素组病人在药物经济学方面 比普通肝素有明显优势 SuperiorYieldoftheNewStrategyofEnoxaparin Revascularization GlYcoproteinIIb IIIaInhibitors SYNERGY研究是评价依诺肝素用于介入抗凝的一项UA NSTEMI的前瞻性 随机 开放 多中心大样本研究 研究对象 计划行早期介入治疗的高危UA或NSTEMI患者 患者按指南使用GPIIb IIIa抑制剂 联用ASA 目的 评价和普通肝素 UFH 相比 依诺肝素的有效性和安全性 下列3项至少符合2项 年龄 60岁ST 或暂时性ST CK MB或肌钙蛋白 依诺肝素 IV肝素 主要终点 30天的死亡或心梗 高危的非ST段抬高ACS患者 随机化 n 10 027 ASA鼓励早期介入策略以及使用GPIIb IIIa其他内科治疗遵循AHA ACC治疗指南 受体阻滞剂 ACE I 氯吡格雷 等等 60IU kg 12IU kg hr PTT1 5 2xULN或aPTT50 70秒 1mg kg皮下注射 每12小时 PCI如果末次给药8小时内进行 无需静脉给药末次给药超过8小时 0 3mg kg静脉推注 SYNERGYExecutiveCommitteeAmHeartJ2002 143 952 60 研究设计 所有治疗人群分析的结果 主要疗效终点依诺肝素至少与UFH疗效相当 SYNERGY研究的事后分析提示 交叉使用抗凝药增加PCI患者出血危险 SYNERGY研究中连贯治疗组获益显著连贯治疗组30天死亡和心梗二联复合终点发生风险较UFH组降低了17 9 且具有显著统计学意义 P 0 0029 提示NSTEACS患者 尤其是初始使用依诺肝素 持续使用依诺肝素和不交替使用抗凝药物的患者接受依诺肝素治疗获益尤为显著 SYNERGY 连贯治疗组 连贯治疗组依诺肝素安全性与UFH相当 P NS P NS P NS P NS ESC MUNICH28thSEPT2004 一开始就使用依诺肝素的病人有着好的预后持续使用依诺肝素的病人有着好的预后不交替使用抗凝药物 包括在导管室 的病人有着好的预后在依诺肝素治疗基础上 医生可以毫不犹豫地送病人去做PCI交替使用抗凝药物增加出血 SYNERGY研究表明持续使用依诺肝素的病人预后良好 不论病人介入与否 依诺肝素降低死亡 再梗相对风险19 PetersenJL etal JAMA 2004 292 89 96 FRAXIS2 那屈肝素 n 3468 FRIC3 达肝素 n 1482 TIMI11B4 依诺肝素 n 3910 ESSENCE5 依诺肝素 n 3171 0 3 9 14 9 16 2 1 CohenM SeminThrombHemost1999 25 suppl3 113 212 TheFRAXISstudygr