临床医学于波心房选择性钠通道阻滞剂在房颤中的应用2011课件

心房选择性钠通道阻滞剂在房颤治疗中的应用 中国医科大学第一医院于波 心肌细胞的动作电位和离子通道 Phase0 rapiddepolarizationphase Phase1 earlyrapiddepolari zationphase OpeningoffastNachannels ClosureofKchannelsPhase2 plateauphase CaentrythroughL typeCachannelsPhase3 terminalphaseofrapidrepolarization ReopeningofKchannelsPhase4 restingmembranepotentialEquilibriumpotentialforK FerrariR OpieLH 1992AtlasofthemyocardiumRavenPressLtd 钠通道的特性 LBelardinelli MD 离子通道调控有三类模式 电压门控性通道 配体门控性通道 机械敏感性通道 另外 缝隙连接 离子泵和交换体等也有离子通道功能钠内流被许多通道控制 其中经电压门控性通道的钠内流产生动作电位钠通道 由 和 亚基构成 其中 亚基是完成通道功能的主要部分 亚基由SCN5A基因编码 SCN5A突变 使得钠通道失活加速 恢复减慢或功能丧失 晚钠电流 lateIna INaL BelardinelliLetal Heart 2006 92 supplIV iv6 14 Sodiumcurrent 0 Late Peak INaL是持续存在于动作点平台期的内向钠离子流正常时 INaL不存在或十分微弱 仅占峰钠电流的1 在缺血缺氧等时INaL明显增加增强的INaL有潜在致心律失常作用 包括引发早期后除极 延迟后除极和T波电交替等 进而引发严重的室性心律失常雷诺嗪 胺碘酮 利多卡因属于晚钠电流阻滞剂 有效抑制INaL 房颤的发生与离子通道的关系 目前广泛接受的学说是Moe等 1959 的多个子波折返激动假设和Scherf等 1953 的异位局灶自律性增强假设产生折返激动前提 1 缓慢传导 2 单向阻滞 结构性的或功能性的 和 3 折返波阵面前方的心肌组织已恢复其兴奋性孤立性房颤心脏一般无病理改变 房颤发生或是由于心房肌细胞离子通道的功能异常 心房肌功能性异常 或是由于未识别的非病理性结构性异常所致继发于心脏病房颤心房肌纤维肥大和心房纤维化 后者可能是对炎症或退行性变过程的反应 也是房颤的主要组织学改变房颤时心房不应期和传导速度不均性增加 不应期离散和传导延缓与房颤诱发和维持有关 其中心房组织结构性改变是房颤不应性离散原因之一 房颤有自我保持的趋势 房颤导致房颤 房颤持续时间长与ERP进行性缩短有关 谓电生理重构多子波折返学说 房颤持续取决于小折返环数量 小折返环数量与波长有关 波长 CV cm s XERP s 波长越短 折返环数量越多 越易促进房颤发生与维持阵发性房颤心房ERP短且缺乏生理性频率适应性持续性房颤与心房多种离子通道电流及基因改变所致电重构有关 表现为心房ERP进行性缩短和传导速度 CV 下降 房颤的发生与离子通道的关系 心房肌细胞离子通道功能性变化成为维持房颤的功能性基质 也可能是启动机制钠离子通道 决定传导速度 CV 的关键因素 心房肌0位相上升幅度及速度是决定CV主要因素 房颤时InamRNA表达减低 INa内流减少 CV减慢 折返波长缩短 小折返环数量增加 促进房颤持续 增加房颤易感性钙离子通道 房颤早期钙超负荷 使INa内流减少 1 2周后钙通道密度下降 mRNA表达减低 ICa内流减少 ERP缩短 APD缩短 心房肌接受高频激动能力增大钾离子通道 种类多 变化较复杂 一般认为IKr IKs IKur IKach IKATP的激活增加钾外流 导致APD和ERP缩短 但房颤病人中Ito IKr IKs Ikur密度下降 可能是由于其他离子通道的影响所致 房颤的发生与离子通道的关系 VaughanWilliamsClassificationofAntiarrhythmicAgents Fusteretal JACC2001 page1 70 CTAF Royetal NEJM 2000 20 40 60 80 100 DaysofFollow up 100 200 300 400 500 Amiodarone Propafenone Sotalol SR 25 MaintenanceofSinusRhythm EfficacyofClassICandIIItoPreventPersistentAF 传统的钠通道阻滞剂的作用特点 能减慢心肌传导速度 阻断折返激动 防止触发型心律失常选择性 主要对异常的自律性和传导有抑制作用使用依赖性及频率依赖性 主要阻断开放状态通道 心率越快 阻滞越重 主要用于快速型心律失常电压依赖性 细胞膜去极化程度越重 阻断钠通道作用越强钠通道阻滞剂分为Ia Ib和Ic三类Ia类 奎尼丁 普鲁卡因胺 双异丙吡胺等 抑制钠通道开放 延缓钠通道激活后恢复 使APD及ERP延长 有利于阻断折返 降低自律性 也直接阻滞 奎尼丁 KACh通道或间接阻滞M2胆碱受体继而阻滞KACh 双异丙吡胺 普鲁卡因胺 作用 减低外向钾电流Ib类 利多卡因 慢心律 苯妥英钠等 抑制钠通道 促进钾外流 缩短APD 但ERP APD比值增大 相对延长有效不应期Ic类 氟卡尼 flecainide 恩卡尼 encainide 莫雷西嗪 Moracizine 心律平等 抑制钠通道作用最强 ERP延长 传导减慢 自律性降低 很少有单独作用于一种离子通道的药物 不同抗心律失常药物的作用部位存在交集 不同药物合用时 对离子通道的阻断致效应产生复杂的电学结果 致心律失常的风险随之增加针对房性心律失常药物往往对心室肌也存在作用 胺碘酮 由于其阻断钾通道的效应 使心房不应期延长 在治疗房颤同时 也使心室不应期延长 QT间期延长 导致TDP 传统的钠通道阻滞剂的缺点 延长心房的ERP而不影响心室 选择性作用于心房肌的通道 对于心室肌通道无影响对心房肌组织重构具有有益作用无明显器官毒副作用 与其它心脏药物无配伍禁忌和不良影响良好药代动力学特性 起效快 半衰期长不影响或能够提高患者的远期生存率 理想的治疗房颤药物 心律失常的靶向治疗 传统的抗心律失常药属于非选择性 无靶向药物 容易诱发恶性室性心律失常靶向治疗指心脏何处有心律失常 就对该部位有选择性作用的药物治疗 已成为各种疾病治疗的新趋势心律失常靶向治疗分两种特异性治疗 指某离子通道只在心房或心室存在 治疗心脏某部位的心律失常时应用对这一通道有阻滞作用药物 例如Ikur通道仅在心房肌 Ikur通道阻滞剂能特异性治疗房性心律失常 对心室肌无作用选择性治疗 指某种通道在心房和心室肌都存在 但某种药物阻断这种离子通道时 仅选择性阻滞心房或心室肌上的该通道 对其他部位该通道无作用 例如雷诺嗪具有选择性阻滞心房肌细胞的晚钠电流 选择性作用于心房肌药物 如维纳卡兰选择性作用于缺血心肌药物 如HMRl883 HMRl098 clamikalant等选择性抑制自律性升高的药物 如Ivabradine选择性调节钙通道药物 如JTV519选择性作用于缝隙连接药物 如Rotigaptide单纯性阻滞IKr容易造成心电学的不均一 发生致心律失常作用 故而非最佳选择 多非利特和伊布利特等阻断IKr为主 不可避免出现致心律失常副作用IKr和IKs共同抑制剂阿齐利特 Azimilide 无逆频率依赖性且致心律失常副作用小 正在临床实践中证实 新型靶向性抗心律失常药物分类 b BlockerAntiarrhythmicAgents NewClassIIIAgents NovelDrugs Tedisamil Azimilide Dronedarone AdenosineAgonist SACBlockers ARDAs Na Ca2 Inhibitor Na H Inhibitors Substratetherapies Amiodarone Sotalol ClassIII Quinidine Flecainide ClassIC Multi channelblockers Connexinmodulators ARDAs Vernakalant AVE0118 Ranolazine Antiarrhythmic DrugsforAF SavelievaandCamm Europace2008 647 665 b Blocker ACEIARBStatinsPUFAs Pirfenidone Dofetilide Disopyramide Propafenone ClassIA SavelievaandCamm Europace2008 647 665 Novel Antiarrhythmic DrugsforAF 正处于临床研究中的抗心律失常药物 心房选择性阻滞剂 指选择性阻滞心房肌特殊通道和对心房肌阻滞作用强于心室肌的药物包括心房选择性多通道阻滞剂 AZD7009 心房选择性钠钾通道阻滞剂 RSD 1235 和心房选择性钾通道阻滞剂 AVE0118 心房肌和心室肌细胞间电生理特性的差别 引发了房颤治疗新策略 心房选择性钠通道阻滞 心房选择性钠通道阻滞剂 钠通道阻滞剂的心房选择性机制包括相比心室 心房的静息膜电位去极化显著 半失活电压更负 循序渐进的动作电位3期心房细胞复极 有助于实现心房选择性钠通道阻滞 心房动作电位的这种特征 致使在快速激活时的舒张间期逐步缩减或消失 进而削弱了钠通道阻滞剂与钠离子通道的解离能力 导致产生钠通道阻滞的累积效用迄今的心房选择性钠电流阻滞剂 都可抑制IKur和优先延长心房的动作电位时程 心房动作电位时程延长可减少或消除舒张间期 尤其选择快速起搏频率时 因此已被证明具有增强依赖性阻滞钠通道能力还有许多因素可能改善心房选择性钠通道阻滞剂抗房颤的疗效与安全性 包括药物协同阻滞峰值钠电流 晚钠电流和IKur 心房选择性钠通道阻滞剂 雷诺嗪可从钠通道快速解离 具明确INaL阻滞作用 对快速性房性心律失常有潜在治疗作用普罗帕酮从钠通道缓慢解离 虽可延长心房动作电位 但不具备心房选择性利多卡因可缩短动作电位 几无心房选择性胺碘酮可从钠通道快速解离 长期使用可选择性延长心房动作电位决奈达隆与雷诺嗪联用增加心房肌ERP和复极后不应期 对乙酰胆碱介导持续性房颤有效稳心颗粒 21 basedonstudiesconductedinatrialandventricularcoronary perfused Cor perfused andsuperfused Tissues preparations isolatedmyocytes andinvivo AsemiquantitativeassessmentofatrialselectivityofINablockers Burashnikov Alexander Antzelevitch JofCardiovascPharm 52 2 121 128 2008 SinghBN AliotEEurHeartJSuppl2007 9 G17 G25 决奈达隆 阻断心脏K电子流和Na电子流 使复极时间及动作电位间期延长有效阻断77 的L Ca通道离子内流减少97 延迟整流钾离子通道IKr 房颤 房扑 严重CHF 不限AF 疗效 安全性 ADONIS n 625 EURIDIS n 612 ERATO n 174 ATHENA n 4628 ANDROMEDA n 627 DIONYSOS n 472 维持窦律 控制室率 发病率 死亡率 DAFNE n 270 诀奈达隆的循证医学研究 雷诺嗪 Ranolazine 在组织和分离标本中证实具有与胺碘酮相似离子通道作用 减少IKr IKs INa L ICa2 动物实验 雷诺嗪是功能依赖性钠通道阻滞剂 有高度心房选择性 心房兴奋受抑 复极化后不应期延长在保留冠状动脉灌注的右房标本 雷诺嗪较利多卡因更有效终止由乙酰胆碱诱发持续性房颤 并可有效预防房颤的诱发和复发作为一种失活态钠通道阻滞剂在有效浓度下对心室肌峰INa电流几乎无效一个大型随机对照试验 MERLIN TIMI36 表明在ACS患者中使用后房颤 室上速 室速发生率明显下降 Ranolazinebluntssotalol inducedactionpotentialprolongationindogs AntzelevichCetal Circulation2004 110 904 10 Control 50mV 1sec Transmembraneactionpotentials superimposed 26 RanolazinespecificallyinducesprolongationoftheERPanddevelopmentofpost repolarizationrefractorinessinatria Burashnikov Alexander Antzelevitch JofCardiovascPharm 52 2 121 128 2008 PRR thedifferencebetweenERPandAPD75inatriaandbetweenERPandAPD90inventricles ERPcorrespondstoAPD75inatriaandAPD90inventricles CL 500ms C control P 0 05versuscontrol P 0 05versusAPD75valuesinatriaandAPD90inventricles n 5 18 B Ranolazineprolongslaterepolarizationinatriabutnotventricles andaccelerationofrateleadstoeliminationofthediastolicinterval resultinginamorepositivetakeoffpotentialinatriumandcontributingtoatrialselectivityofranolazine Thediastolicintervalremainsrelativelylonginventricles 27 Ranolazineproducesamuchgreaterrate dependentinhibitionofthemaximalactionpotentialupstrokevelocity Vmax inatriathaninventricle Burashnikov Alexander Antzelevitch JofCardiovascPharm 52 2 121 128 2008 A NormalizedchangesinVmaxofatrialandventricularcardiacpreparationspacedatacyclelength CL of500ms P 0 05versuscontrol P 0 05versusrespectivevaluesofMcellandPurkinje n 7 21 28 A Current voltagerelationinventricularandatrialmyocytes VoltageofpeakINaismorepositiveandcurrentdensityislargerinatrialversusventricularmyocytes Activationandsteady stateinactivationinatrialversusventricularmyocytes Burashnikov Alexander Antzelevitch JofCardiovascPharm 52 2 121 128 2008 C Steady stateinactivationcurvesbeforeandafteradditionof15 Mranolazine B Summarizedsteady stateinactivationcurves 29 A Ranolazine 10 M preventsrapid pacinginductionofAFfollowingpretreatmentwithacetylcholine ACh 0 5 M Effectiverefractoryperiod ERP is140msatacyclelength CL of500ms leftpanel AccelerationofpacingratefromaCLof500to200mspermitsa1 1responseonlyduringthefirst7beats rightpanel B PersistentAFinducedfollowingpretreatmentwithACh 0 5 M issuppressedbyranolazine 10 M AFisinitiallyconvertedtoflutter within17min andthentosinusrhythm 17seclater C Rapid pacinginducednonsustainedAF 48 secduration inducedfollowingischemia reperfusionandisoproterenol ISO 0 2 M leftpanel andtheeffectofranolazinetopreventtheelectricalinductionofAF rightpanel Inbothmodels ranolazinecausesprominentuse dependentdepressionofexcitabilityandinductionofpostrepolarizationrefractoriness RanolazinesuppressesAFand orpreventsitsinductionin2experimentalmodelsinvolvingisolatedarteriallyperfusedrightatria Burashnikov Alexander Antzelevitch JofCardiovascPharm 52 2 121 128 2008 稳心颗粒 单细胞膜片钳证实甘松提取物对钠 钾 钙通道具有浓度依赖性阻滞作用 属于多离子通道阻滞剂 具有广谱的抗心律失常作用稳心颗粒的抗心律失常作用机制与以下因素有关 延长心肌有效不应期 阻滞钠钾通道 抑制触发活动 抑制晚钠电流 较高浓度下减少跨心室壁复极离散度 抑制晚钠电流 改善心率变化引起的复极波动离体灌注右房和心室标本实验证实 稳心颗粒可引起较明显的心房动作电位缩短 由于导致复极后不应期 可选择性延长有效不应期 能与钠通道快速解离 显著降低心房肌Vmax 进而选择性终止和预防乙酰胆碱所致房颤 优于雷诺嗪 长期使用胺碘酮或联合应用雷诺嗪与决奈达隆稳心颗粒可对钠电流参数产生强大的心房选择性抑制 机制 从钠通道迅速解离 缩短动作电位时程 选择性延长有效不应期 导致复极后不应期 进而有效终止和预防乙酰胆碱介导房颤 疗效优于其他现有心房选择性钠通道阻滞剂 有效预防房颤诱发及终止药物诱发持续性房颤 对晚钠电流的抑制作用具有心房肌细胞的选择性 即对心房肌细胞晚钠电流的抑制作用明显高于心室肌细胞缩短心房的ADP优先于延长心房的舒张时间 由于大部分钠通道阻滞的恢复都发生在舒张间期 因此可以预见将降低钠通道阻滞的有效性 而且与通常所见相反的是 稳心颗粒优先缩短心房的APD是与更强大的使用依赖性阻滞相关 心房选择性钠钾通道阻滞剂 AVE0118 在几个试验显示AVE0118能够选择性的阻断心房肌IKur Ito和IKACH通道动物试验中AVE0118能够成功转复63 的持续性房颤 并且能够明显增加房颤波长与多菲利特和依布利特不同 AVE0118对QT间期没有明显影响动物试验模型研究显示AVE 0118有较好的临床应用前景 但对人体的安全性和有效性还有待进一步证实 PacingCycleLength ms RemodeledAtria 200 250 300 350 400 0 20 40 60 AERP ms Blaauwetal CirculationOct2004 20 10 0 10 20 30 100 120 140 160 180 200 220 QT time AERP400 ms Time min AVE0118 3mg kg h Early ClassIIIDrugAVE0118 IKurBlocker 心房选择性钠钾通道阻滞剂 AZD7009 多通道阻滞剂 能阻断心房肌的IKr INa和IKUr 延长心房复极时间动物模型显示可有效终止所有诱发的持续性房颤和房扑 并且可预防95 的房颤复发虽然有QT间期的延长 但未见诱发TQP关于在临床上静脉应用AZD7009转复房颤的安全性和疗效 目前有一项II期临床试验正在进行 一种新型选择性 类抗心律失常药物作用机制是选择性阻滞心房钠和钾 Kur 离子通道 还抑制 to Na kr ks电流抑制心房复极过程 延长心房肌的有效不应期 降低心房传导速度 延迟心房复极快速转复房颤 对于新近发作房颤急性终止 成功率为61 有希望成为房颤药物复律中有前景的药物 2010ESC房颤治疗指南也提及该药半衰期短 2 3h 不延长心室的动作电位以及QT间期 也不增加多形性室速危险副作用包括味觉异常 喷嚏 恶心等 在用药后24h内未观察到发生TDP 轻度增加QRS QT QTcBandQTcF 对心率和血压影响不大 有较高安全性该药只有静脉制剂 不能用于口服长期维持及预防复发 心房选择性多通道阻滞剂 维纳卡兰 Vernakalant VernakalantBlocksK ChannelsImportantinAtrialRepolarization 0 100 200 300 400ms IKur IKr Ito IKACh 0mV Fedidaetal JCardiovascElectrophysiol2005 Fedidaetal JCardiovascElectrophysiol2005Fedida CurrOpInvestDrugs2007 Vernakalant sFrequency DependentBlockofNaCurrentsTargetsAF EffectsofVernakalantonAtrialTissuefromHumanswithAtrialFibrillation Ravensetal EuropeanSocietyofCardiology2007Datacollectedat60bpm P 0 01 VernakalantProlongsAtrialRefractoryPeriod HumanEPStudy P 0 05vs baselineDorianetal JCardiovascPharmacol200