基因1型慢性丙型肝炎的治疗进展课件

1 基因1型慢性丙型肝炎的治疗进展 2 基因1型 5aSA13 10aJK049 3aNZL1 3bTr 7aVN235 11aJK046 6aHK2 6bTh580 8aVN405 9aVN004 2bJ8 2aJ6 2cBEBE1 1bA 1cG9 1aH77 1aHCV1 HBEVI997 H90CF056 C95IN2106 C92BR025 C86ETH222 B83FRHXB2 G93SE6165 AE93TH253 A85UGU455 A94KEQ23 A A E H C 2 4 1 5 6 78911 3 10 HCV 1bJ 4aED43 3 慢性丙肝的发病率 发病率 全球1 7亿美国至少270万 NHANES 1 主要是基因1型中国约3600万 主要是基因1型 1KimWR Hepatology2002 36 suppl1 S30 34 2SeeffLB HoofnagleJH Hepatology2002 36 suppl1 S1 S2 3BruixJ etal JHepatol2001 35 421 430 4UNOS www unos org 4 NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement Hepatology 2002 36 suppl 1 S3 DavisGLetal GastroenterolClinNorthAm 1994 23 603 KoretzRLetal AnnInternMed 1993 119 110 TakahashiMetal AmJGastroenterol 1993 88 240 慢性丙肝的自然史 AdaptedfromBrownRS EpidemiologyandNaturalHistoryofHepatitisC Presentedat ACGClinicalImplicationsmeeting April6 2000 Dallas TX 5 加速肝纤维化进展的因素 感染年龄 40岁每天酒精消耗量 50g男性年龄 50岁肝脏炎症活动脂肪肝合并HBV感染合并HIV感染 PoynardT etal Lancet1997 349 825 832 KimWR etal Gastroenterology2004 127 749 755 6 SVR对HCC和死亡率的影响 意大利 23个中心N 1214HCV相关的肝硬化 Child PugA级 普通IFN治疗1992年1月至1997年12月结果 SVR 199HCC 12例IFN应答者 171例非应答者死亡 11例IFN应答者 170例非应答者 BrunoS etal AASLD2005 Abstract85 7 开始PEGIFN RBV治疗前评估 血常规 肝功能HCVRNA定量 美国 67 为高载量 HCV基因型 美国 74 为基因1型 肝活检 选择性 主要用于基因1型 AFP检测 及B超 基线 肝硬化病人每6个月检查一次 检测HAV HBV及HIV感染 对HAV HBV无免疫者进行免疫接种 StraderDB etal Hepatology2004 39 1147 1171 8 2002美国NIH丙肝共识指南 基因1型 治疗48周PEG IFN 2a RBV1000 1200mg PEG IFN 2b RBV按体重给药800 1200mg基因2 3型 治疗24周PEG IFN 2a RBV800mgPEG IFN 2b RBV按体重给药800 1400mg如果没有早期应答 终止治疗 EVR 12周时 HCV RNA下降 2 log 9 PEGIFN 治疗慢性丙肝的持续应答率 1MannsMPetal Lancet2001 358 9582FriedMWetal NEnglJMed2002 347 975 RBV1000 1200mg d 3MannsMPetal Lancet2001 358 958 按体重RBV 10 6mg kg 4McHutchison MannsMPetal Gastroenterology2002 123 1061 1069 10 PEGIFN RBV治疗初治丙肝应答模式 Clinicalgastroenterologyandhepatology2005 3 S102 S105 11 持续病毒学应答模式 SVR 0 1 2 3 4 5 6 7 8 6 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 周 HCVRNA IU mL SVR 2 logdecline Limitofdetection PEGIFN RBV 12 复发模式 0 1 2 3 4 5 6 7 8 6 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 周 HCVRNA IU mL SVR 2 logdecline Limitofdetection PEGIFN RBV 复发 13 无应答模式 0 1 2 3 4 5 6 7 8 6 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 周 HCVRNA IU mL 无应答 SVR 2 logdecline Limitofdetection 复发 PEGIFN RBV 14 部分应答模式 0 1 2 3 4 5 6 7 8 6 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 周 HCVRNA IU mL 无应答 部分应答 SVR 2 logdecline Limitofdetection 复发 PEGIFN RBV 15 反弹模式 0 1 2 3 4 5 6 7 8 6 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 周 HCVRNA IU mL SVR 2 logdecline Limitofdetection 复发 反弹 PEGIFN RBV EVR 早期病毒学应答 12周HCVRNA下降 2 log 不应答 部分应答 16 PEGIFN RBV治疗初治丙肝的应答模式 不应答 部分应答 SVR 下降2 log 检测限 复发 EVR 早期病毒学应答 12周HCVRNA下降 2 log 反弹 17 基因1型的个体化治疗 66 48 34 周 24 48 72 96 120 缓慢应答者 第12周 10IU ml 高病毒载量 第4周RVR 低病毒载量 第4周RVR 低病毒载量 第2周RVR RVR 快速病毒学应答 rapidvirologicalresponse RVR定义 治疗第2 4周时HCV RNA转阴 18 Manns etal GUT inpress 19 Fried PEG IFN 2a RBV1000 1200mg FriedMWetal NEnglJMed2002 347 975 82 20 Fried PEG IFN 2a RBV1000 1200mg d 21 Manns PEG IFN 2b RBV800mg d Mainendpoint SerumHCVRNAnegativeafter24weekfollowup Mannsetal Lancet2001 22 Manns PEG IFN 2b RBV 10 6mg kg 88 80 基因2 3型SVR 48 34 基因1型SVR IFN 2b3MU PEGIFN 2b1 5 61 47 总应答率 Mannsetal Lancet2001 23 PEGIFN 2b1 5 g kg RBV 10 6mg kg McHutchisonJG etal Gastroenterology2002 123 4 1061 9 基因1型SVR 坚持888原则 基因1型SVR明显提高 24 体重与疗效 安全性的关系 50 60kg 60 70kg 70 80kg 80kg 体重 kg SVR 40kg 40 50kg 按体重给药 50 60kg 60 70kg 70 80kg 80kg 体重 kg SVR 不良反应 40kg 40 50kg 固定剂量 PEGIFN 2b RBV是第一个 惟一一个按体重给药的长效干扰素 消除体重的影响 使疗效最大化 不良反应最小化 不良反应 25 在美国进行的大型 多中心试验 比较固定剂量的利巴韦林 800mg 天 与按体重给药的利巴韦林 800 1400mg 天 联合标准剂量的PEGIFN 2b 1 5 g kg 周 治疗美国人慢性丙型肝炎 WIN R试验 N 5000 26 WIN R 大型 随机 前瞻性研究成人丙肝N 4913固定剂量RBV N 2444按体重给药RBV N 2469ITT分析 27 WIN R 研究背景 佩乐能1 5 g kg 周 RBV800mg 天的持续应答率显著高于普通干扰素或0 5 g kg 周 RBV1000 1200mg 天 Mannsetal Lancet2001 回归分析表明 每公斤体重的RBV剂量 mg kg 与SVR呈线性相关性需要大型 前瞻性 多中心试验进一步研究 比较固定剂量RBV800mg 天 与按体重给药的RBV剂量 联合按体重给药的佩乐能1 5 g kg 周 治疗丙肝的疗效 28 利巴韦林剂量对SVR的关系 对数回归分析 MannsMP etal Lancet2001 358 958 65 利巴韦林剂量mg kg 29 初治丙肝 n 5 000 PEGIFN 2b1 5 g kgQW RBV固定剂量800mg d 24 48周 PEGIFN 2b1 5 g kgQW RBV根据体重800 1400mg d 24 48周 WIN R 研究方法 基因1型 48周基因2 3型 24或48周允许使用生长因子 30 WIN R 体重分布与利巴韦林剂量 31 SVR RBV按体重给药 RBV固定剂量 ITT PP分析 RBV按体重组SVR 56 RBV固定剂量组SVR 51 p 0 005 JacobsonIM etal AASLD2005 AbstractLB03 32 WIN R结果与Manns结果比较 33 RBV按体重给药 体重对SVR没有影响 34 不良反应 JacobsonIM etal AASLD2005 AbstractLB03 35 WIN R 结论 佩乐能与利巴韦林都按体重给药时 体重对SVR没有影响利巴韦林按体重给药的SVR明显高于固定剂量 尤其是难治的病人 基因1型 基因1型高载量 非洲裔美国人 RBV按体重给药时 因贫血减量的发生率较高 但停药发生率相同 36 IDEAL试验 美国基因1型 N 960 N 960 筛选 N 960 48周 24周 PEGIFN 2b1 5 g kg 周 RBV800 1 400mg PEGIFN 2a180 g 周 RBV1 000 1 200mg PEGIFN 2b1 0 g kg 周 RBV800 1 400mg 37 IDEAL的统计学依据 美国基因1型 Mannsetal Lancet2001 358 958 Friedetal NEJM2002 347 975 38 IDEAL的统计学考虑 PEGIFN 2bvs 2a 双侧检验 理论上 可能PEGIFN 2b优于PEGIFN 2a 也可能反过来 PEGIFN 2b RBV800mg dvs PEGIFN 2a RBV1000 1200mg d 治疗美国基因1型的疗效相差6 按照7 的差别 80 的研究功效 需要病例数960例 39 PEGIFN 2b PEGIFN 2a PEGIFN 2b 2a PEGIFN 2b 2a PEGIFN 2a 2b 利巴韦林剂量 mg PEG IFN 2b与2a两组RBV剂量比较 根据已完成的WIN R试验推算 5000美国病人 比较佩乐能1 5 g kg 周 加固定剂量或按体重给药的RBV 体重kg 40 全美119个肝病中心筛选 4 000例基因1型丙肝 入组完毕 IndividualizedDosingEfficacyvs FlatDosingtoAssessOptimaLPegylatedInterferonRegimenStudyStatus IDEAL 每组960例 80 的统计功效 检验出PEG干扰素 2b与2a之间7 的差别 41 6个临床中心回顾性资料的荟萃分析 比较按体重给药的PEG IFN 2b与固定剂量的PEG IFN 2a 利巴韦林治疗初治的慢性丙肝 42 两种PEGIFN 的直接比较试验 LuiseS etal Abstract 490 EASL2004MaussS etal Abstract LB12 AASLD2004CesarioK etal Poster 554 EASL2005MaussS etal Abstract 585 EASL2005PoordadF etal Abstract 325 ACG2005PoordadF etal abstract 62599 AASLD2005 METAANALYSIS 43 研究目的 评估按体重给药的PEG IFN 2b 与固定剂量的PEG IFN 2a 联合利巴韦林 治疗初治性慢性丙肝的疗效 PoordadF et