铂类药物新进展及肺癌中的应用-董文

铂类药物新进展及肺癌中的应用 海南省人民医院董文 主要内容 一 铂类药物的发展历史 美国Rosenberg20世纪60年代 揭开了此类独特构型的抗肿瘤药物发展的序幕 实验 电场对细菌生长的影响 首次观察到铂化合物能抑制细胞生长的现象 5 第一次 1974年 第二次 1976年 第三次 上市后 顺铂不顺 铂化合物 1969年 10种获上市 仅5种广范应用 抑制细胞实验 28种 数千种 7 已上市的铂类化合物 二 铂化合物的作用机制和种类 8 一 癌症发生的机制 致癌因子 恶性增殖细胞 正常细胞 病毒 真菌 亚硝胺 无机物 放射线等 9 二 铂类药物作用机理 J Welink etal JournalofChromatographyB 1996 675 107 111 2 AristidesG etal BiochemicalPharmacology 1995 50 1 33 38 DNA复制受抑制 致使转录失败 造成肿瘤细胞死亡可见铂化合物是一类周期非特异性抗癌药物 铂与DNA作用的形式 1 链内交联 主要方式 2 链间交联 3 DNA 蛋白质分子间交联 顺铂氨基基团 Cl 奈达铂甘醇酸基团 取代Cl 乐铂1 2二氨甲基环丁烷 乳酸基团 卡铂环丁二羧酸基团取代Cl 奥沙利铂载体基团由二氨环己烷取代顺铂氨基基团 离去基团由草酸基团取代Cl 三 铂化合物种类 三 铂化合物的毒性 15 铂化合物的毒性 铂化合物主要毒性反应 1 肾毒性 2 胃肠道毒性 4 神经系统毒性 5 耳毒性 3 血液系统毒性 16 常用铂类化合物的毒性的比较 四 未上市处于试验阶段的铂类化合物 18 1 赛特铂 Satraplatin JM26 第1个进入临床试验的口服铂类化合物 英国JohnsonMatthey公司与施贵宝联合开发 I期临床发现药动学存在非线形关系 未达到最大耐受剂量即停止研究 剂量限制性毒性为骨髓抑制 没有明显肾 神经 耳毒性 II期治疗小细胞肺癌有效率31 治疗非小细胞肺癌17例 1例PR 5例稳定目前正进行针对耐激素的前列腺癌的III期临床试验 日本开发的第2代铂化合物 剂量限制性毒性为白细胞下降 最大耐受剂量 1g 无神经 肾 耳毒性 胃肠反应较轻 II期临床剂量800 1000mg 每3 4周给药2次 显示对卵巢癌 睾丸癌 前列腺癌 乳腺癌有效 而对非小细胞肺癌 子宫颈癌 小细胞肺癌疗效欠佳 正进行的III期临床试验观察卵巢癌的疗效 2 WA2114R 3 SKI2053R 4 L NDDP 1个进入临床试验的亲脂性铂化合物 美国开发 大耐受剂量 300mg 未报道骨髓抑制及肾毒性 II期临床治疗恶性胸膜瘤 有病人出现严重肺炎 五 肺部肿瘤中的临床应用 KellyK etal JClinOncol 2001 19 13 3210 18 SchillerJH etal NEnglJMed 2002 346 92 98ScagliottiGV etal JClinOncol 2002 20 21 4285 91 FossellaF etal JClinOncol 2003 21 16 3016 24 含铂的双药化疗是晚期NSCLC一线治疗基石 Tax 泰素 Gem 吉西他滨 Txt 泰索帝 Vnr 诺维本 晚期NSCLC全身治疗 EGFR基因敏感突变不存在耐药基因 ALK融合基因阳性 病理分型和分子遗传学特征 GFR基因敏感突变和ALK融合基因阴性或突变状况未知 EOCG 0 1分 2分 3分 含铂两药方案非铂类两药联合联合血管生成抑制剂治疗 单药化疗最佳支持治疗 选择恰当的局部治疗方法以求改善症状 提高生活质量 克唑替尼 GFR TKIs一线治疗 最佳支持治疗 中国晚期原发性肺癌诊治专家共识 2016年版 广泛期SCLC的化疗 EOCG 0 2分 3分 EP ECIP IC胸部放疗PCI 最佳支持治疗单药化疗减量化疗联合局部放疗 一线化疗过程中疾病进展 难治性复发 一线化疗结束3个月内进展 一线化疗结束3个月以后进展 耐药复发 敏感复发 疗效差 有效率 10 预期有效率约为25 临床试验 3m 6m内复发 6m后复发 拓扑替康 伊立替康 吉西他滨或紫杉醇 初始化疗方案 中国晚期原发性肺癌诊治专家共识 2016年版 患者基本情况及铂类相关毒性作用交叉耐药指南 中国晚期原发性肺癌诊治专家共识 2016年版 中国晚期原发性肺癌诊治专家共识 2016年版 2005年中国 1986年英国 1978年美国 1995年日本 结论 以洛铂为主的联合化疗方案治疗NSCLC患者的疗效与以顺铂为主的联合化疗方案相当但安全性优于后者由于纳入研究的样本量偏小 质量较低 该结论尚需大样本 多中心的RCT进一步验证 含LBP联合方案在一线治疗 维持治疗及二线治疗中均取得较好疗效 与含PDD联合方案疗效相当安全性和耐受性较好LBP治疗晚期NSCLC的循证医学证据还不够充分 需要加强研究 尤其是大样本的前瞻性随机对照多中心临床试验 呼吸内镜介入治疗是一种有效的治疗手段 呼吸内镜介入治疗的方法 支气管镜下介入治疗 内科硬质胸腔镜下介入治疗 血管介入治疗1 抗癌药物CDDP CBPVP 16CTXMTX等2 栓塞材料明胶海绵碘油微球学术上有争论 呼吸内镜介入治疗是一种有效的治疗手段 支气管镜下注药 胸腔内注入及胸腔镜下喷洒血管介入 总