抗病毒药物在肝癌中应用

双 管 齐下更多获益 抗病毒治疗在HCC治疗中的作用 疾病是一个多因素互相关联的过程 高血压 血脂异常 冠心病 疾病是一个多因素互相关联的过程 肝炎 HCC 患者生存 HBV与HCC密切相关 肝炎是肝癌发病的主要病因 肝细胞癌 肝炎 主要为病毒性 肝硬化 15 20 在5年内发展至 肝硬化患者的HCC年发病率约为3 6 1 ayashiPH etal MedClinNorthAm 2005 89 2 371 389 2 LeeWM NEnglJMed 1997 337 24 1733 45 肝炎相关肝癌流行病学 80 以上HCC源于HBV感染1HCC超过75 的病因来自HBV感染270 90 的具有肝硬化的肝癌患者主要是由HBV和HCV感染导致3HBV与肝癌流行地理分布接近 HBV高发区同样是肝癌高发区 肝癌患者血清HBV表面抗原 HBsAg 阳性率逾90 4HBsAg携带者患肝癌的危险性比正常人群高100倍4 QuLS etal PLoSOne 2014May21 9 5 e98257HanYF etal WorldJGastroenterol 2011Oct14 17 38 4258 70 D AngeloS etal WorldJGastroenterol 2013 19 14 2141 3曹志成 世界华人消化杂志 2006 16 18 1755 1761 HCC发病近一半来源于肝炎病毒感染 PerzJF etal JHepatol 2006 45 529 538 乙肝 丙肝病毒对原发性肝细胞癌及肝硬化的影响比例 肝炎发病率高导致我国成为肝癌高发区域 全球60亿人口 20亿人曾感染HBV 占全球人口1 3 慢性HBV感染者3 5亿 占全球人口6 其中亚洲占2 3 中国占1 3 25 40 最终将死于肝硬化或肝癌 1 WHOandCDCfactsheets availableatwww who intandwww cdc gov2 慢性乙型肝炎防治指南 2010年版 2006年全国乙型肝炎流行病学调查结果表明 我国1 59岁一般人群HBsAg携带率为7 18 据此推算 我国现有的慢性HBV感染者约9300万人 其中慢性乙型肝炎患者约2000万例 HBV负荷越高 HCC 肝硬化风险越高 ChenCJ etal ClinLiverDis 2007 11 797 816 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 发病率 1 10万人 年 300 300 9999 10000 99999 100000 999999 1000000 肝硬化肝癌 HBVDNA水平 copies mL 图示为肝硬化 肝癌与不同HCC研究入组时HBVDNA水平的关系 HBeAg增加了肝癌发生的危险性 YangHIetal NEnglJMed 2002 347 168 174 台湾对11 893例乙肝病人的长期随访 研究HBeAg和肝癌的关系 HBV显著增加肝癌患者复发率 HuangG etal AnnSurg 2013Mar 257 3 490 505 无病生存率 无HBV再激活组n 1329 HBV再激活组n 280 P 0 009 随访时间 月 研究入选2006年1月份至2007年12月份共2860例行肝癌切除术的HBV相关性肝癌患者 进行回顾性分析 以评估HBV对肝癌患者长期生存率的影响观察无HBV再激活患者和HBV再激活患者3年无病生存率 持续高HBV负荷是HCC术后复发的独立危险因素 随访时间 月 JournalofGastroenterologyandHepatology Jun2010 Publishedonlinefirst 研究入选188名HBV相关性HCC患者 并接受手术切除治疗 平均随访48 5个月观察患者术后一年复发率 HBV显著降低肝癌患者总生存时间 HuangG etal AnnSurg 2013Mar 257 3 490 505 生存率 无HBV再激活组n 1301 HBV再激活组n 308 P 0 001 随访时间 月 研究入选2006年1月份至2007年12月份共2860例行肝癌切除术的HBV相关性肝癌患者 进行回顾性分析 以评估HBV对肝癌患者长期生存率的影响观察无HBV再激活患者和HBV再激活患者3年总生存数 乙肝相关性HCC及肝硬化死亡率升高与病毒负荷 ViralLoad 相关 ChenJ etal AmJGastroenterol2006 101 1797 1803 n 2763 HBsAg 主要终点为HCC或CLD所致死亡研究入组时不同HBVDNA检测量与HCC生存率曲线 持续高HBV负荷是影响HCC患者生存的独立危险因素 JournalofGastroenterologyandHepatology Jun2010 Publishedonlinefirst 随访时间 月 研究入选188名HBV相关性HCC患者 并接受手术切除治疗 平均随访48 5个月观察患者术后一年复发率 HBVDNA高负荷是肝硬化发生的重要相关因素 N 3 774 p 0 001 ChenCJetalJAMA2006 295 65IloejeUetalGastroenterology2006 InPress 随访时间 年 肝硬化累计发生率 一项前瞻性研究 共入选1991年至1992年台湾3653例血清HBV抗原阳性和HCV抗体阴性患者进行癌症筛查观察肝癌发生率 BaselineHBVDNALevel copies mL 1 0 106 1 0 0 9 105 1 0 0 9 104 1 0 0 9 103 300 肝炎病毒是肝硬化发生的重要因素并导致肝功能不全 南月敏 中国全科医学2003年5月第6卷第5期 364 365LinJ etal WorldJGastroenterol 2014Jun7 20 21 6457 6469 GIDEON第二次中期分析 不同CP分级患者显示不同的OS GIDEON研究证实肝功能是影响肝癌患者生存时间的重要因素 生存率 积极保护肝功能 综合治疗是肝癌治疗的发展趋势 抗病毒联合抗癌治疗 肝炎病毒相关肝癌行抗病毒治疗有效提高肝癌患者生存 早期抗病毒治疗可改善肝癌患者预后 大系列 1096例 回顾性 RCT研究显示 Ct HBx蛋白在肝癌组织中高表达 且与预后密切相关 JournalofClinicalOncology2013 10 31 3647 3655 抗病毒治疗显著降低肝癌术后复发风险 WongJS etal AlimentPharmacolTher 2011May 33 10 1104 12 抗病毒治疗显著降低肝癌患者复发率 HuangG etal AnnSurg 2013Mar 257 3 490 505 无病生存率 随访时间 月 研究入选2006年1月份至2007年12月份共2860例行肝癌切除术的HBV相关性肝癌患者 进行回顾性分析 以评估HBV对肝癌患者长期生存率的影响观察抗病毒治疗组患者和未抗病毒治疗组患者无病生存率 抗HBV治疗组n 150 未抗HBV治疗组n 1459 P 0 048 WuCY etal JAMA14 2012 308 18 1906 抗病毒治疗显著降低肝癌患者复发率和死亡率 台湾报告了HBV相关性HCC根治术后NAs应用的大样本队列研究 2003年至2010年 HCC100938病例 其中4569例进行了根治术治疗 518例术后予以NAs治疗 平均治疗时间1 45年 对照组4051例未予NAsNAs组6年HCC复发率为45 6 对照组为54 6 P 0 001 6年总体死亡率NAs组为29 0 对照组为42 4 P 0 001 累计肝癌发生率 累计发生率 时间 年 P 001 治疗组 未治疗组 总死亡率 累计发生率 时间 年 P 001 治疗组 未治疗组 治疗组 未治疗组 治疗组 未治疗组 No atrisk No atrisk 抗病毒治疗显著降低肝癌术后全因死亡 WongJS etal AlimentPharmacolTher 2011May 33 10 1104 12 抗病毒治疗显著降低肝癌术后肝衰竭死亡率 WongJS etal AlimentPharmacolTher 2011May 33 10 1104 12 抗病毒治疗显著延长肝癌患者生存期 HuangG etal AnnSurg 2013Mar 257 3 490 505 总生存率 抗HBV治疗组n 150 未抗HBV治疗组n 1459 P 0 003 随访时间 月 研究入选2006年1月份至2007年12月份共2860例行肝癌切除术的HBV相关性肝癌患者 进行回顾性分析 以评估HBV对肝癌患者长期生存率的影响观察抗病毒治疗组患者和未抗病毒治疗组患者总生存率 抗病毒治疗显著延长肝癌患者生存期 该研究为双阶段纵向调查研究 其中包含一项RCT研究共入选780例 肝癌切除术后患者 平均随访23 83个月观察与对照组相比 抗病毒治疗组平均总生存率和无复发生存率 JournalofClinicalOncology2013 10 31 3647 3655 累计无复发生存率 对照组 抗病毒治疗组 No atrisk Zhong MingTan etal WorldJGastroenterol2013December21 19 47 8895 8901 抗病毒治疗可提高肝癌患者生存率 研究入选2009年9月至2010年5月224名行肝癌切除术的HBV相关性肝癌患者 分为抗HBV治疗组 n 173 和非标准抗HBV组 n 51 比较两组患者3年总生存率 研究入选2010年1月至2011年8月42名根据米兰标准行肝移植的HBV相关性肝癌患者 分为抗HBV治疗组 n 28 和非标准抗HBV组 n 14 比较两组患者2年总生存率 切除术后时间 月 肝移植后时间 月 病毒性肝炎相关性肝细胞癌需行抗病毒治疗 抗病毒治疗有可能减少HCC复发 提高患者的生活质量 延长生存期随机对照临床试验 RCT 研究也提示NAs 改善HBV相关性HCC患者的肝功能 提高生存率 在HBV HCV相关性肝硬化基础上 病毒活跃复制不仅导致HCC的发生 复发 同时也是各种终末期肝病事件发生的危险因素 Nas 核苷 酸 类似物 HBV HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议 索拉非尼是被多个国际性权威指南推荐的唯一被证实有生存获益的系统性治疗药物 FornerA etal SeminLiverDis2010 30 61 74 BruixJetal TheLancet2009 373 9664 614 616 索拉非尼为BCLC推荐无法手术切除肝癌患者系统性治疗药物 HCC A C期PST0 2 Child PughA B级 0期PST0 Child PughA级 D期PST 2 Child PughC级 索拉非尼是唯一被多个国际性权威指南推荐的系统性治疗药物 FornerA etal SeminLiverDis 2010 30 61 74 Hepatobiliarycancers NCCN 2012 version2 EASL EORTC etal JHepatol 2012 56 4 908 43 APASL etal HepatolInt 2010 4 439 474 卫生部原发性肝癌诊疗规范 2011年版 索拉非尼 索拉非尼是唯一被证实可延长患者生存期的系统性治疗药物 并具有可重复性 索拉非尼显著降低肝癌患者术后复发率 Shen NienWang etal HepatolRes 2013May14 两组无复发生存时间对数秩检验显示 索拉非尼组无复发累积生存率显著高于对照组 累计生存率 索拉非尼显著延长总生存时间 OS 1 LlovetJMetal NEnglJMed2008 359 378 90 2 ChengALetal LacnetOncoligy2009 10 25 34 索拉非尼治疗显著延长HCC患者生存期 SHARP研究 Oriental研究 显著延长至疾病进展时间 TTP SHARP研究 Oriental研究 1 LlovetJMetal NEnglJMed2008 359 378 90 2 ChengALetal LacnetOncoligy2009 10 25 34 索拉非尼治疗显著延长HCC患者疾病进展时间 索拉非尼联合核苷 酸 类似物更有效治疗肝癌 索拉非尼 恩替卡韦 抑制病毒DNA复制的启动和延伸阶段 抑制肿瘤生长和血管生成 保护肝功能 预防肝癌和肝硬化进一步恶化 有效提高肝癌患者生存期 缓解HBV负