韩雄 癫痫持续状态课件

癫痫持续状态2014 河南省人民医院神经内科韩雄 2020 2 27 2 内容 引言流行病学历史定义SE的分类病理生理学SE伴发的生理学和全身改变SE的临床管理SE的分期治疗预后 引言 癫痫持续状态 SE 是一种常见的神经内科急症 SE的发病率各家报告不一 在发展中国家 因为CNS和全身感染多 脑卒中多 营养不良多 外伤多 治疗缺口大和AEDs的依从性差 SE的问题更加突出 2020 2 27 3 2020 2 27 4 惊厥性和非惊厥性SE的人群学研究 EpilepticDisorders 2005 7 3 253 96 人群学研究 发作类型和癫痫类型 2020 2 27 5 EpilepticDisorders 2005 7 3 253 96 各型NCSE的发病率 2020 2 27 6 EpilepticDisorders 2005 7 3 253 96 癫痫的认识历史 希腊语Epilambenein toseize or toattack 吠陀语Apasmara apa negationorloss smara recollectionorconsciousness 770to221BC 中医典籍400BC 圣病 300to600BC 首次描述 巴比伦 BournvilleDM 1876 etatdemalStatusepilepticus 为etatdemal的最初英语翻译名 SE的定义 Clark Prout 1903 maximaldevelopmentofepilepsyinwhichseizuresaresofrequentthatcomaandexhaustionarecontinuousbetweentheseizures WilsonK 1940 SEastheseverestformofepilepsy 10th马赛会议 1962 SEisaseizurethatpersistsforasignificantlengthoftimeorisrepeatedfrequentlyenoughtoproduceafixedandenduringepilepticcondition ILAE 1964 ILAE 1971 ILAE 1981 aseizurethatpersistsforsufficientlengthoftimeorrepeatedfrequentlyenoughthatrecoverybetweenattacksdoesnotoccur 2020 2 27 8 AmJInsanity1903 60 291 306 WilsonS 1940Epilepsia1964 5 297 306Epilepsia1981 22 489 50 SE的定义 LowensteinDH etal 1999 SEreferstoaconditioninwhichthereisfailureofnormalfactorsthatservetoterminateatypicalgeneralizedtonic clonicseizure全面性SE 5岁儿童和成人 的可操作定义 指一次发作时间 5分钟或 2次发作而发作间期患者意识没有完全恢复 2020 2 27 9 Epilepsia1999 40 120 221 2020 2 27 10 SE的分类 Shorvon 1994 儿童早期SE新生儿SE特殊新生儿综合征伴发的SE婴儿痉挛儿童晚期SE发热惊厥SE儿童期部分性癫痫综合征伴发的SE肌阵挛 失张力癫痫伴发的SE慢波睡眠期电持续状态 ESES Landau Kleffner综合征 SE的分类 Shorvon 1994 儿童期和成年期出现的SE强直阵挛SE失神发作SE偏侧癫痫持续状态 EPC 昏迷中的SE精神发育迟滞患者的SE 特种类型 肌阵挛综合征的SE简单部分发作SE复杂部分发作SE成人期的SE 病理生理学 海马持续激活 海马GABA介导的抑制性突触传递机制丧失Glu能兴奋性突触传递机制增强 2020 2 27 12 病理生理学 SE的病因 受体异常交换 随着细胞外Cl 浓度升高 GABA A 介导的突触传递变为兴奋性 线粒体功能下降或衰竭 炎症过程 BBB开放 细胞间钾离子水平升高 因为发作活动同步性不能而导致SE 2020 2 27 13 LamsaWalker 2011 SE时生理与全身性变化 SE的早期 儿茶酚胺大量释放 导致心动过速 心律失常 高血压 肺动脉高压和左房压升高 有时出现肺水肿 血糖升高 呼吸衰竭 乳酸酸中毒和代谢性酸中毒 SE时出现高热伴WBC升高 会误诊为感染 2020 2 27 14 SE时生理与全身性变化 SE的早期 儿茶酚胺大量释放 导致SE后CSF白细胞可轻度升高 SE持续15 30分钟时血压可下降 SE持续2小时以后血压可明显下降 可发生低血糖 因为横纹肌溶解和肌红蛋白尿 可出现肾功能衰竭 SE起始阶段脑血流增加以满足需要量的增加 从而伴有颅内压升高 随后出现脑水肿 局灶性发作时可伴有局部脑组织水肿 2020 2 27 15 SE时生理与全身性变化 SE时的生理改变分为两个时期1期 机体代偿以阻止脑损伤 2期 随着SE的进展 代偿机制丧失 脑损伤风险增加 连续发作30 60分钟后出现1期向2期的转换 这些病理生理过程并非出现在每一个病人 改变的类型 程度取决于病因 临床情况和治疗方法 2020 2 27 16 SE治疗存在的四类主要错误 起始药物的剂量常常太低 最常遗忘的是补水 随着SE延长 治疗更加不规范 给药分散 剂量小 一旦控制SE 继续规律地肠外注射AEDs可阻止许多复发 2020 2 27 17 Janz D 2013 Historicalvignette Medicaltreatmentofstatusepilepticus Epilepsia 54 3 10 SE治疗的四个阶段 家中的初始治疗 院内治疗 避免复发的预防性治疗 昏迷 呼吸 心脏和循环的对症治疗 2020 2 27 18 Janz D 2013 Historicalvignette Medicaltreatmentofstatusepilepticus Epilepsia 54 3 10 2020 2 27 19 SE的分期治疗 ShorvonS TrinkaE AmzicaF CellularmechanismsunderlyingEEGwaveformsduringcoma In ShorvonS TrinkaE editors The3rdLondon InnsbruckColloquiumonSE Epilepsia 2011ShorvonS FerlisiM ThetreatmentofsrSE acriticalreviewofavailabletherapiesandaclinicaltreatmentprotocol Brain 2011 134 10 2802 2818 15 12 43 SE为何变成超级难治性SE srSE SE的病因 受体异常交换 随着细胞外Cl 浓度升高 GABA A 介导的突触传递变为兴奋性 线粒体功能下降或衰竭 炎症过程 BBB开放 细胞间钾离子水平升高 发作活动同步性不能而导致sSE 2020 2 27 20 LamsaWalker 2011 受体异常交换 2020 2 27 21 ArancibiaSmith Kittler 2010 轴突表面受体潜出突触后膜 GluR外化 潜入 GABAR内化 并排列轴突膜表面 SE诱发的脑损伤 低氧或低血糖性持续性发作伴随大量GluR毒性 如癫痫发作持续 1 2h 引发钙离子内流而触发损伤性级联反应 导致坏死或凋亡 几分钟后即可出现 数周后达高峰 2020 2 27 22 Meldrum 1991 L scher Brandt 2010 SE诱发的脑损伤 级联反应包括线粒体功能障碍 氧化应激 神经营养因子释放 炎症反应 树突重构 神经调节 免疫抑制和介导程序死亡的几个分子信号通路激活 长期而言 结构性和组织性改变包括神经发生和血管增生 2020 2 27 23 Meldrum 1991 L scherPitkanenandLukasiuk 2009 2011 srSE的治疗目的 首先控制发作 同时阻止初始阶段的兴奋毒性 其次 发挥神经保护作用 或阻止初期兴奋毒性触发的继发性损伤 第三 避免或治疗长时间无意识的或麻醉的全身并发症 2020 2 27 24 Neligan Shorvon 2011 srSE的治疗现状 2020 2 27 25 Brain 2011 134 10 2802 2818 srSE的治疗 2020 2 27 26 明确srSE的病因 病史和神经影像可发现严重的脑损伤 如头外伤 感染和脑卒中 Shorvon等总结了188种少见病因 主要分为五类 免疫性疾病 线粒体疾病 非常见的感染性疾病 药物或毒素 非常见的遗传病 首发srSE 没有明确病因 2020 2 27 27 Tanetal 2010 NelliganandShorvon 2011 明确srSE的病因 首发srSE 可疑的病毒性脑炎 CSF白细胞升高 OB阳性 血清病毒学阴性 免疫介导性疾病 NMDAR抗体脑炎NORSE 新发难治性癫痫 new onsetrefractorySE DESC 学龄儿童灾难性癫痫性脑病 devastatingepilepticencephalopathyinschool agedchildren FIRES 发热感染相关性癫痫综合征 febrileinfection relatedepilepsysyndrome 2020 2 27 28 Tanetal 2010 NelliganandShorvon 2011 特发性半侧抽搐半侧瘫痪癫痫综合征 IHHE 1982 2020 2 27 29 2天 2月后 发热性感染相关的癫痫综合征 FIRES 2006 2020 2 27 30 2月后 5天 重症治疗与监护 辅助通气 心血管监护 有创性血压和血流动力学监测 有创性EEG监测 2020 2 27 31 Schmutzhard 2011Friedmanetal 2009 治疗srSE的麻醉药物 共识 至少在开始几周内 全身性麻醉药应作为srSE治疗的骨干药物 争议 选择合适的麻醉药物 常用药物 硫喷妥钠 戊巴比妥 丙泊酚 咪达唑仑 2020 2 27 32 Brain 2011 134 10 2802 2818 治疗srSE的麻醉药物 硫喷妥钠和戊巴比妥 咪达唑仑 丙泊酚 克他命 氯胺酮 吸入性麻醉药 2020 2 27 33 Brain 2011 134 10 2802 2818 硫喷妥钠和戊巴比妥 优点 抗痫作用强 相对安全 临床应用时间长 降低体温趋势 理论上有神经保护作用 Lowensteinetal 1988Shorvon 1994 硫喷妥钠和戊巴比妥 缺点 蓄积现象明显 导致半衰期延长 麻醉苏醒时间长 药物间相互作用多 可引起低血压和心肺抑制 药物耐受性 有引起胰腺炎 肝功能障碍和中毒的风险 特别是老年人 Lowensteinetal 1988Shorvon 1994 硫喷妥钠和戊巴比妥 硫喷妥钠 负荷剂量 2 3mg kg维持剂量 3 5mg kg h戊巴比妥 负荷剂量 5 15mg kg维持剂量 0 5 3mg kg h重症病例的一线用药 如存在有害的药代动力学相互作用 应避免应用 避免应用于 肝病 重症肌无力 卟啉病 严重出血或烧伤 心血管病和肾上腺皮质功能不足 2020 2 27 36 Brain 2012 135 8 2314 2328 咪达唑仑 与GABA A R结合 并增强其功能 药效强 作用时间短 适合长期注射 没有蓄积现象 优点 抗癫痫作用强 661pts 29篇论文 缺点 可出现快速和急性耐受 1d 癫痫复发风险高 47 57 肝肾损伤风险 呼吸抑制和心脏抑制作用强 但 巴比妥类麻醉药 Singhietal 2002 Morrisonetal 2006 咪达唑仑 负荷剂量 0 1 0 2mg kg维持剂量 0 1 0 4mg kg h可作为多数患者的一线用药 避免应用于 肝病 肾病 重症肌无力和卟啉病患者 Brain 2012 135 8 2314 2328 丙泊酚 调节GABA A R优点 起效和药物消除后意识恢复快 包括长期使用 卟啉病患者使用安全 没有明显的药物间相互作用 Iyeretal 2009Cooperetal 2009Poweretal 2011 丙泊酚 缺点 可引起低血压和心肺抑制 丙泊酚注射综合征 PRIS 代谢性酸中毒 乳酸中毒 横纹肌溶解 高钾血症 高脂血症 心动过缓 心功能障碍和肾功能衰竭 联合应用肾上腺皮质激素或儿茶酚胺 长期 大剂量应用3 注射部位疼痛 4 丙泊酚诱导的周围性不自主运动 肌阵挛发作样抽搐 常见 但容易误诊为癫痫 EEG也无帮助 维库溴铵可资鉴别 Iyeretal 2009Cooperetal 2009Poweretal 2011 丙泊酚 负荷剂量 3 5mg kg维持剂量 5 10mg kg h因其便于使用 优越的药代动力学特性 可作为复杂病例的一线用药 其他药物可引起症状性低血压时可使用该药 避免长期 48h 应用 特别是高剂量和儿童患者 同时应用激素和儿茶酚胺时应小心 Brain 2012 135 8 2314 2328 克他命 氯胺酮 仅有17例报道 拮抗NMDAR优点 无心脏抑制作用 并有拟交感作用 不引起低血压 神经保护作用 缺点 长期使用尚未受到检验 可引起脑萎缩 Borrisetal 2000 Uboguetal 2003 克他命 氯胺酮 负荷剂量 1 3mg kg维持剂量 upto5mg kg h可作为出现症状性低血压 心脏呼吸抑制时的二线用药 Brain 2012 135 8 2314 2328 吸入性卤化物麻醉剂 11篇报道 乙氟烷和地氟烷治疗丙泊酚和戊巴比妥无反应的srSE 11 2 26 天 4 7例患者结局良好 并发症包括 低血压 7 7 肺不张 7 7 感染 5 7 麻痹性肠梗阻 3 7 深静脉血栓 2 7 治疗srSE的最后手段 不要经常使用 Mirsattarietal 2004 Mirsattarietal 2004 srSE时AEDs的应用 哪种AED最合适 最有效 治疗srSE的通用方法是什么 目前均无研究 最后病人常常联合服用多种药物 5种AEDs药物并非少见 并且频繁换用 2020 2 27 45 srSE时AEDs的应用建议 2020 2 27 46 Brain 2012 135 8 2314 2328 AEDs治疗的srSE文献 托吡酯 60例 左乙拉西坦 35例 普瑞巴林 2例 拉科酰胺 10例 选择哪种药物 以何种顺序治疗尚无明确指南 2020 2 27 47 Brain 2012 135 8 2314 2328 SE使用的AEDs 2020 2 27 48 注射用镁盐治疗srSE 阻滞NMDAR 1901 首例 Storcheim 1933 8例SE患者 Fisheretal 1988 注射镁盐治疗1例重症及诊疗发作SE患者 未能获得控制 Linketal 1991 没有抗癫痫作用 Anon 1995 首个镁盐治疗子痫的RCT研究 2020 2 27 49 吡哆醇 B6 先天性B6缺乏 有ALDH7A基因突变的SE患者 获得性B6缺乏 孕妇 SE 14例srSE 5篇报道显示B6治疗的有效性 SE时立即用药B6 无需长期替代治疗 患者没有ALDH7A基因突变或未做基因检测 2020 2 27 50 Millsetal 2006 Bagcietal 2008 类固醇激素与免疫治疗srSE 激素使用剂量和疗程无明确的指南 没有激素治疗效果的评价 弱的理论依据 重症儿童癫痫时经常使用激素 脑水肿 血管炎 2020 2 27 51 类固醇 免疫治疗srSE IVIg治疗rSEP chadreetal 1977 首例报道 Arrizumietal 1983 vanRijckevorsel Harmantetal 1994 第一个双盲临床试验 理论依据 癫痫时经常发现免疫学和免疫遗传学异常 2020 2 27 52 类固醇 免疫治疗srSE 第一 srSE可能是抗体直接损伤神经元结构的结果 以前的隐源性SE患者经常发现VGPCs NMDAR抗体 其次 炎症 特别是炎症特异性信号通路如IL 1R TLR通路在癫痫发生方面发挥着重要作用 激素可抑制BBB通透性 2020 2 27 53 新论据 Vezzanietal 2009 Marosoetal 2010 VezzaniandRuegg 2011 Zuroloetal 2011 类固醇 免疫治疗srSE 50例 15篇报道应用其治疗非明确界定为免疫性疾病的 类固醇激素治疗38例 IVIg治疗24例 血浆交换治疗7例 2020 2 27 54 Vezzanietal 2009 Marosoetal 2010 VezzaniandRuegg 2011 Zuroloetal 2011 生酮治疗srSE 1920s 开始治疗癫痫 Fran oisetal 2003 6例srSE儿童 Nabboutetal 2010 9例FIRES相关的srSE患者 Bodenantetal 2008 Wusthofetal 2010 Cervenkaetal 2011 4例成人srSE Kumadaetal 2010 1例SE患者 总计 目前生酮治疗SE的患者有20例 一些是非惊厥性SE 均获成功 2020 2 27 55 SE的低温治疗 低温治疗在实验性SE有抗癫痫作用和神经保护功能 Liuetal 1993 Lundgrenetal 1994 Takeietal 2004 Schmittetal 2006 Hrncicetal 2007可降低SE引起的脑水肿 学习能力下降 Wangetal 2010降低海马癫痫活动性和凋亡细胞数 Yuetal 2011 2020 2 27 56 低温治疗srS