肺纤维化发生假说课件

肺间质纤维化 许知礼 肺间质纤维化 1 肺间质纤维化发生假说2 肺间质纤维化药物治疗3 其他 肺间质纤维化发生假说 1 炎症假说2 生长因子假说3 上皮 基质假说 药物治疗 一 抑制炎症反应1 糖皮质激素联合环磷酰胺或硫唑嘌呤机制 减少炎症细胞的渗出 调节免疫反应 减少各种细胞因子的合成活化2 白三烯抑制剂或脂氧化酶抑制剂机制 抑制白介素所介导的炎症反应3 大环内酯类抗生素 红霉素 阿齐霉素 机制 抑制炎症反应 调节免疫 抑制肺泡内中性粒细胞的趋化聚集抗氧化作用 正常肺3种细胞的交互作用 上皮细胞 巨噬细胞 KGFHGF IGF I PGF PGE2 促进 抑制 凋亡的上皮细胞 成纤维细胞 巨噬细胞 肌成纤维细胞 活动性纤维化 活性TGF PDGF CTGF TNF IL ANGTIMP 纤维化过程中3种细胞交互作用 主要分泌途径 非主要分泌途径 二 抑制上皮细胞损害或损伤后参与修复的因子 1 卡托普利 减少肺泡隔及支气管周围的胶原沉积 抑制肺泡上皮细胞的凋亡和纤维性增殖2 角质化细胞生长因子 KGF 刺激II型肺泡上皮增殖 增加保护肺泡上皮细胞的表面活性蛋白的表达 3 N 乙酰半胱氨酸 NAC 增强抗氧化系统并能保护肺泡上皮细胞免受自由基损伤超氧化物歧化酶 SOD 三 阻断细胞因子 1 肿瘤坏死因子 TNF 诱导肺纤维细胞的增殖分化 TNF 基因敲除小鼠对博莱霉素 二氧化硅 石棉等致肺纤维化物质的敏感性降低 2 TGF TGF Chemotaxisoffibroblastsandmacrophages SurfactantsynthesisbytypeIIcells ECMsynthesisbyfibroblasts typeIIcells Fibroblastproliferation CellularaffinityforECMcomponents ECMdegradationbyMMPs fibroblasts macrophages typeIIcells secretionofmesenchymalgrowthfactors Lungfibrosis 3 单核细胞趋动蛋白1 MCP 1 IPF患者血清及肺泡灌洗液 肺活检标本中均增高 MCP 1基因缺陷小鼠应用致纤维化药物后TNF 水平较野生型小鼠减低 肺纤维化程度减轻 4 血小板活化因子 PAF 受体拮抗剂 PAF具有促进单核 巨噬细胞产生多种炎症因子的作用 如TNF IL 1 IL 6等 促进肺纤维化的发生 四 抗纤维化药物 1 吡非尼酮 对H2O2 OH等活性氧族的直接清除 抑制肺部急性炎症反应 抑制TNF TNF PDGF 抑制NF b活化 抑制博来霉素诱导的肺部TGF 和前胶原mRNA的高表达 2 干扰素 1b INF 1b 抗细胞增殖 抑制免疫反应及纤维化作用 通过信号传导子及转录激活子 STAT 1 途径拮抗TGF 诱导的信号传导和胶原沉积3 干扰素 IFN 体外试验证明 可以减少肺成纤维细胞增殖 抑制成纤维细胞胶原合成 增加胶原酶mRNA的活性 但尚未应用于临床 其他 其他抑制肺成纤维细胞增殖和诱导成纤维细胞凋亡的药物1 洛伐他汀 诱导肺成纤维细胞的凋亡2 舒拉明 拮抗多种促纤维化发生的因子的产生3 反义基因疗法等 AcuteExacerbationsinIPF 1 Worseningofdyspneawithinafewweeks 1mo 2 newlydevelopingdiffuseradiographicopacities3 worseninghypoxemia adecreaseinPaO2 of10mmH