胃肠间质瘤（gist）一些新概念总结课件

GastrointestinalStromalTumors 1 GIST的辅助治疗及术后复发风险评估模型 GastrointestinalStromalTumors 2 目录 1 胃肠间质瘤的辅助治疗2 SSGXVIII AIO3 复发风险评估的重要性4 3个主要的风险分层模型5 复发风险评估新模型6 新模型研究结果 GastrointestinalStromalTumors 3 胃肠道间质瘤 GIST 的分子特征 1 GIST是发生于胃肠道的C kit阳性的间叶性 间质性 结缔组织 肿瘤 并具有特异的组织学特点2 引起GIST的基因突变 近80 为C kit突变C kit活化突变的GIST中存在PDGFR 突变缺乏C kit突变的GIST中可能有PDGFR 突变 GastrointestinalStromalTumors 4 突变类型 原发突变与继发突变 基因突变基因内部的碱基增添 缺失或顺序改变引起的结构改变点突变 替代突变 重复突变 内部串联重复突变 插入突变 复合突变原发突变开始靶向治疗 伊马替尼 之前检测的突变KIT 外显子11最常见 其次为外显子9 13 17PDFGRA 外显子18最常见 其次为外显子12 14继发突变在靶向治疗 伊马替尼 期间出现突变 与伊马替尼继发耐药相关KIT 外显子13 14 17PDFGRA 外显子18 GastrointestinalStromalTumors 5 突变类型 原发突变与继发突变 最常见的原发突变为KIT外显子11与9突变最常见的继发突变为KIT外显子13突变最常见的引起继发突变的原发突变为KIT外显子11突变 GastrointestinalStromalTumors 6 不同基因突变与伊马替尼的疗效 无论是不可切除的转移性患者 还是可切除患者的术后辅助治疗 不同基因突变患者对伊马替尼的疗效并不同KIT外显子11突变患者最能获益KIT外显子9突变或KIT PDGFR无突变患者获益很少 GastrointestinalStromalTumors 7 舒尼替尼 索坦 舒尼替尼二线治疗伊马替尼耐药的GIST 舒尼替尼对原发性Kit第9外显子突变或继发kit第13 14外显子突变GIST治疗效果明显剂量为50mg d 服用4周 休息两周 循环 GastrointestinalStromalTumors 8 SSGXVIII AIO 依据SSGXVIII AIO实验结果 其在芝加哥举办的2011年美国临床肿瘤学会 ASCAO 上进行了报告 辅助性药物伊马替尼的标准用药时间目前延长至3年 斯堪的纳维亚肉瘤组XVIII ArbeitsgemeinschaftInternistischeOnkologie SSGXVIII AIO 实验评估切除了高风险肿瘤的患者以及那些彻底切除原发性肿瘤和转移灶后发生单处转移的患者 原发术后高危GIST患者伊马替尼辅助治疗12个月vs 36个月 随机试验初步结果 SSGXVIII AIO GastrointestinalStromalTumors 9 伊马替尼治疗12个月 一项开放性III期研究 伊马替尼治疗36个月 随访 随访 随机化分配1 1 分层 1 R0切除 无肿瘤破裂2 R1切除或肿瘤破裂 SSGXVIII AIO研究 研究设计 N 400 GastrointestinalStromalTumors 10 SSGXVIII AIO研究 方法 目的 主要研究终点RFS次要研究终点总生存 OS GIST 特异性生存治疗安全性 治疗 伊马替尼400mg d 12vs36个月 关键入选标准 组织学检查证实为GIST KIT 阳性高复发风险 根据修订后的共识标准 肿瘤大小 10cm或肿瘤有丝分裂数 10 50HPF或肿瘤大小 5cm且有丝分裂数 5 50HPF或肿瘤自发性或手术时破裂 GastrointestinalStromalTumors 11 肿瘤病理审查 试验启动后将由2位研究病理学家中的1位重新审阅病理报告确认GIST诊断核分裂相重新计数试验启动后将中心试验室进行KIT和PDGFRA突变分析 11 GastrointestinalStromalTumors 12 试验分析人群 意向性人群 ITT 已经签署知情同意书的患者有效性人群已经签署知情同意书的患者中心病理审查确认GIST 以及进入试验中未出现远处转移安全性人群至少服用过一个剂量的伊马替尼的患者 12 GastrointestinalStromalTumors 13 SSGXVIII AIO研究 患者情况 3例患者因撤销知情同意书而被排除 分类12个月36个月No No 随机化 2004年2月 2009年9月 200200ITT人群包括 199198 病理学审查无GIST5 3 10 5 入选时GIST转移13 7 11 6 疗效分析人群181177安全性分析人群 SP 194198 数据截止时仍接受治疗的患者 2010年12月31日 0 0 19 10 中断治疗 SP 29 15 63 32 治疗时GIST复发4 2 12 6 不良事件15 8 27 14 其他原因10 5 24 12 GastrointestinalStromalTumors 14 特征12个月 N 199 36个月 N 198 中位年龄 范围 岁62 23 84 60 22 81 男 5249ECOG体能状态评分0分 8586胃原发肿瘤 4953中位肿瘤大小 范围 cm9 2 35 10 2 40 中位有丝分裂数 50HPF10 0 25 8 0 165 肿瘤破裂 1822GIST基因突变位点 KIT外显子967KIT外显子116971KIT外显子1321PDGFRA PDGFRAD842V 13 10 12 8 野生型108 SSGXVIII AIO研究 基线特征 ITT 397例肿瘤中366例可评估 92 GastrointestinalStromalTumors 15 RFS事件和死亡 ITT 中位随访时间 54个月 自随机化分配的日期至数据截止日期 2010年12月31日 GastrointestinalStromalTumors 16 0 1 1 0 10 年龄 652560 47 0 30 0 74 0 001 651410 49 0 28 0 85 0 01性别男2010 46 0 28 0 76 0 002女1960 46 0 28 0 76 0 002肿瘤部位胃2020 42 0 23 0 78 0 005其它1950 47 0 31 0 73 10cm1760 47 0 29 0 76 0 002有丝分裂数 50HPF 局部 102090 76 0 43 1 32 0 33 101540 29 0 17 0 49 101330 37 0 23 0 61 0 001肿瘤破裂否3180 43 0 28 0 66 0 001是790 47 0 25 0 89 0 02肿瘤突变位点KIT外显子9260 61 0 22 1 68 0 34KIT外显子112560 35 0 22 0 56 0 001野生型330 41 0 11 1 51 0 16其它510 78 0 22 2 78 0 70 亚组患者数HRP 95 CI RFS 36个月更优 12个月更优 GastrointestinalStromalTumors 17 风险患者数 n 397 伊马替尼治疗36个月198184173133823980伊马替尼治疗12个月199177137884927100 60 1 47 9 86 6 65 6 36个月 12个月 HR 0 46 95 CI0 32 0 65 P 0 0001 年 0 1 2 3 4 5 6 7 0 20 40 60 80 100 百分比 SSGXVIII 无复发生存期 ITT GastrointestinalStromalTumors 18 风险患者数 n 397 伊马替尼治疗36个月19819218415210056130伊马替尼治疗12个月1991881761408746200 HR 0 45 95 CI 0 22 0 89 P 0 019 96 3 92 0 94 0 81 7 36个月 12个月 0 1 2 3 4 5 6 7 0 20 40 60 80 100 年 SSGXVIII 总生存 ITT 百分比 GastrointestinalStromalTumors 19 SSGXVIII 结论 与伊马替尼辅助治疗1年相比 伊马替尼治疗3年可改善患者的RFSOS可作为术后高复发风险GIST患者的治疗 JoensuuHetal JClinOncol 2011 29 suppl AbstractLBA1 GastrointestinalStromalTumors 20 复发风险评估的重要性 原因 1 依据ASCO2011上报道的SSGXVIII AIO 斯堪的纳维亚肉瘤组 试验结果 将伊马替尼辅助治疗的标准周期延长至3年 术后高复发风险患者接受伊马替尼辅助治疗3年比仅接受1年生存期更长 2 伊马替尼辅助治疗不仅与无复发生存期和总生存期改善有关 还与不良反应有关3 一些GIST患者可通过手术完全治愈 不能通过辅助治疗获益4 治疗费用 GastrointestinalStromalTumors 21 复发风险评估的重要性 对象 可手术的GIST患者 GastrointestinalStromalTumors 22 复发风险评估的重要性 研究 确定哪些GIST病人需要辅助治疗 GastrointestinalStromalTumors 23 复发风险评估的重要性 目前治疗方案 许多GIST病人都给予伊马替尼治疗 即使有些病人只通过手术就可以治愈 GastrointestinalStromalTumors 24 风险评估因素 明确的复发因素 肿瘤大小 核分裂数 肿瘤部位肿瘤破裂 无论是自发性破裂还是手术中破裂 均与高复发风险因素有关 但肿瘤破裂是否为预后的独立危险因素尚存争议 GastrointestinalStromalTumors 25 3个主要的风险分层模型 GastrointestinalStromalTumors 26 3个主要的风险分层模型 GastrointestinalStromalTumors 27 3个主要的风险分层模型 AFIP分级标准将核分裂较少 5 50HPFs 的肿瘤 根据瘤体大小将其分为4组 组1 10 0cm 将核分裂频繁 5 50HPFs 的肿瘤 也分为4组 组4 10 0cm AFIP分类标准也考虑了肿瘤的部位 GastrointestinalStromalTumors 28 复发风险评估新模型 2011 11 7 LancetOncology在线刊登了芬兰赫尔辛基大学中心医院的HeikkiJoensuu教授的最新的研究成果 Riskofrecurrenceofgastrointestinalstromaltumouraftersurgery ananalysisofPooledpopulation basedcohorts 该研究团队在文章中指出 他们已经开发出一种新方法 可以估算胃肠间质瘤 GIST 患者复发的风险 该项工具可以更准确判断哪些病人复发风险高 哪些病人更易从辅助全身化疗上受益 GastrointestinalStromalTumors 29 复发风险评估新模型 GastrointestinalStromalTumors 30 复发风险评估新模型 1 汇集了基于人口的队列个体患者数据 以获得2560例未接受辅助治疗而可行手术的GIST患者数据库 进行混合分析 2 此外还通过920例GIST患者组成的基于中心的独立系类进行认证 3 RFS OS GastrointestinalStromalTumors 31 复发风险评估新模型 风险预测方法 1 国家卫生研究所 NIH 共识的标准2 修改后的共识标准3 武装部队病理学研究所标准 进行肿瘤复发的风险分层 GastrointestinalStromalTumors 32 复发风险评估新模型 采用修正的cox比例风险模型构建非线性模型 对数高斯过程替代log线性模型 并采用另一个GP来光滑分段常用基数风险 产生了非参数GP Cox模型 这种模式适合于评估非线性效应 以及协变量的相互作用 GastrointestinalStromalTumors 33 新模型研究结果 数据收集时存活患者的随访中位时间为4 0年 范围为0 45 8年 GIST确诊时的年龄中位数为63岁 范围为9 96岁 GastrointestinalStromalTumors 34 新模型研究结果 手术后15年无复发生存率是59 9 95 CI 56 2 63 6 第一个10年随访中很少有复发 GastrointestinalStromalTumors 35 新模型研究结果 NIH共识标准评估无复发生存率 GastrointestinalStromalTumors 36 新模型研究结果 修订后的NIH标准评估无复发生存率 GastrointestinalStromalTumors 37 新模型研究结果 AFIP标准评估无复发生存率 GastrointestinalStromalTumors 38 新模型研究结果 混合系列和验证系列中 NIH共识标准 修订后的NIH共识标准和AFIP标准与RFS呈强相关性 其中修订后的NIH共识标准是识别高风险人群最好方法 AFIP标准预测的RFS范围很广 从结局很好到很差 GastrointestinalStromalTumors 39 新模型研究结果 主要不良预后因素是大肿瘤的大小 GastrointestinalStromalTumors 40 新模型研究结果 高的有丝分裂计数 GastrointestinalStromalTumors 41 新模型研究结果 胃部其他部位e gist extragastrointestinalstromaltumour GastrointestinalStromalTumors 42 新模型研究结果 存在破裂 GastrointestinalStromalTumors 43 新模型研究结果 肿瘤较大和核分裂数较多与RFS较差相关 传统上这些因素对生存的影响在比较风险模型采用log线性模型进行评估 然而肿瘤大小和核分裂数与GIST复发风险的对数值呈非线性相关 相比数值较大时 变量在数值较小时每增加一个单位 其值增加更多 当非线性模型 GP Cox模型 被应用于混合系列时 肿瘤大小和核分裂数作为连续非线性变量 利用肿瘤大小 部位 核分裂数和肿瘤破裂产生了预后热图和等高线 性别和诊断时的年龄对GP Cox模型的预测结果无影响 GastrointestinalStromalTumors 44 新模型研究结果 评估术后GIST患者复发风险等高线图 GastrointestinalStromalTumors 45 新模型研究结果 术后随访前10年GIST复发ROC分析 Gastroi