肾小球疾病进展中肾小管间质病变产生机理的研究进展（陈永熙）课件

肾小球疾病进展中肾小管间质病变产生机理的研究进展 上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏科陈永熙陈楠2009 06 1 CKD 肾小球 小管间质病变和肾纤维化 ThemeGalleryisaDesignDigitalContent ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc 肾小球 小管间质病变关键环节 肾小球 小管间质病变研究进展 小结 2 慢性肾脏病 chronickidneydisease CKD 已成为全球重要公共卫生问题CKD患者约占世界总人口10 在上海 我科流行病学调查结果提示CKD发病率在11 8 CKD发病率较高 且有持续增加趋势 KhwajaA etal KidneyInt2007 72 11 1316 1323ChenN etal NephrolDialTransplant2009 epubaheadofprint LiuY KidneyInt2006 69 2 213 7 3 肾纤维化CKD发展致终末期最终结果病理上肾小球硬化肾小管间质纤维化临床上终末期肾衰 尿毒症 4 LiuY KidneyInt2006 69 2 213 7 5 肾纤维化 外界损伤因素 CKD进展中肾小球损伤和小管间质损伤机制存在密切联系从肾纤维化角度探讨小球疾病过程中小管间质损伤发生发展机制从整体探讨CKD进展机制逆转CKD病程提供研究依据 6 CKD 肾小球 小管间质病变和肾纤维化 ThemeGalleryisaDesignDigitalContent ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc 肾小球 小管间质病变关键环节 肾小球 小管间质病变研究进展 小结 7 肾小球 小管间质损伤 肾纤维化 中细胞学事件肾脏固有细胞激活促炎性细胞因子产生和释放单核 巨噬细胞 T细胞被招募并向受损部位浸润细胞转分化产生大量细胞外基质 ECM 系膜细胞 成纤维细胞 小管上皮细胞纤维瘢痕形成和肾组织重构肾实质毁损和肾功能丧失 LiuY KidneyInt2006 69 2 213 7 8 肾小球 小管间质损伤 肾纤维化 中关键环节细胞增殖和转分化细胞凋亡细胞外基质过度分泌和沉积炎症反应 9 KhwajaA etal KidneyInt2007 72 11 1316 1323 相关细胞学事件与肾纤维化多种细胞与肾脏固有细胞交互作用结果动态病理生理过程多个进程可同时存在 10 LiuY KidneyInt2006 69 2 213 7 CKD 肾小球 小管间质病变和肾纤维化 ThemeGalleryisaDesignDigitalContent ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc 肾小球 小管间质病变关键环节 肾小球 小管间质病变研究进展 小结 11 肾纤维化 细胞凋亡 增殖和转分化 炎症反应 细胞外基质 OptimizedTemplateforMicrosoftPowerPoint2003 系膜细胞 成纤维细胞 小管上皮细胞激活小管上皮细胞转分化 单核细胞 巨噬细胞 淋巴细胞激活浸润趋化因子造成小管间质损伤 系膜细胞 肾小球内皮和上皮细胞以及足细胞凋亡 丢失小管上皮细胞凋亡 基质合成增加降解减少 细胞增殖与转分化 细胞转分化一种类型的分化细胞转化为另一种分化类型的细胞的现象肾小管上皮细胞转分化肾小管上皮细胞向肌成纤维细胞转化过程 13 Yang J andY Liu 2001 AmJPathol159 4 1465 75 细胞增殖与转分化 肾小管上皮细胞转分化关键环节肾小管细胞丢失上皮细胞黏附性 SMA重新 denovo 表达和肌动蛋白重构肾小管基底膜 tubularbasementmembrane TBM 断裂细胞迁移和侵袭性增加 14 Yang J andY Liu 2001 AmJPathol159 4 1465 75 TGF b与细胞增殖与转分化 关键细胞因子 TGF b 15 NEJM331 1286 1292 1994 TGF b与细胞增殖与转分化 Massague J 2000 NatRevMolCellBiol1 3 169 78 16 TGF b与细胞增殖与转分化 17 TGF b与细胞增殖与转分化 18 Wrighton K H X Lin etal 2009 CellRes19 1 8 20 Massague J 2000 NatRevMolCellBiol1 3 169 78 TGF b与细胞增殖与转分化 19 CTGF 结缔组织生长因子 CTGF与肾纤维化即可早期基因CCN家族TGF 上游信号因子之一在TGF 的诱导下 可由成纤维细胞等细胞分泌具有促肾纤维化作用介导TGF 的促细胞增生细胞外基质 extracellularmatrix ECM 合成等MAPK途径的ERK和p38MAPK通路可影响TGF 1的这一调控作用 20 ActaPharmacolSin2004 25 4 485 489 TSP 1 血小板反应蛋白 TSP 1与肾纤维化TSP1是一个大分子糖蛋白 以同源三聚体的形式表达于细胞外基质中TGF 下游信号因子之一TSP1通过影响LAP构象变化使之与活性TGF 1解离 完成TGF 1的生物学活化血管紧张素1受体 PKA PKC及MAPK途径的ERK通路和p38MAPK通路参与跨膜 胞浆内信号转导TSP 1通过核转录因子NF B AP 1与CREB参与核内的信号传导 21 FGF 2 碱性成纤维细胞生长因子2 FGF 2在肾组织中表达较广泛系膜细胞 近段小管上皮细胞 肾小球内皮细胞等FGF 2与细胞增殖和转分化密切相关FGF 2促进成纤维细胞增殖及小管上皮细胞转分化FGF 2造成足细胞损伤阻断FGF 2表达可在anti Thy1 1肾炎模型中减轻肾损伤 22 KidneyInt2000 57 1521 1538KidneyInt2002 61 1714 1728FrontBiosci ScholEd 2009Jun1 1 125 31 FGF 2作用下E Cadherin表达 FGF 2作用下Fibronectin表达 EGF 表皮生长因子 EGF与肾纤维化促进成纤维细胞增殖促进胶原合成阻断EGF可改善肾脏ECM沉积利用EGFR受体抑制剂 Gefitinib 可降低肾组织中胶原表达和活性上述阻断作用与ERK1 2信号通路有关 23 FASEBJ 2004May 18 7 926 8 PDGF 血小板衍生生长因子 PDGF与炎症和细胞增殖密切相关PDGF包括4种异构体 PDGF A B C D 受体2种 PDGFRa b通过MAPK信号通路发挥作用促纤维化作用诱导ECM合成诱导促纤维化和炎症介质表达TGF b1CCL 2CXC3CL1影响细胞通透性影响细胞表面Ca2 通道 24 JAmSocNephrol19 12 23 2008 醛固酮 Aldosterone 醛固酮可诱导小管上皮细胞转分化通过Erk1 2信号通路发挥作用促纤维化作用与ROS生成有关作用机制与盐皮质激素受体有关 mineralocorticoidreceptor MR 25 对照组HK 2细胞醛固酮组醛固酮 MR拮抗剂 AmJPhysiolRenalPhysiol293 F723 F731 2007 肾纤维化 细胞凋亡 增殖和转分化 炎症反应 细胞外基质 OptimizedTemplateforMicrosoftPowerPoint2003 系膜细胞 成纤维细胞 小管上皮细胞激活小管上皮细胞转分化 单核细胞 巨噬细胞 淋巴细胞激活浸润趋化因子造成小管间质损伤 系膜细胞 肾小球内皮和上皮细胞以及足细胞凋亡 丢失小管上皮细胞凋亡 基质合成增加降解减少 炎症反应与肾纤维化 肾纤维化过程中存在炎症反应单核巨噬细胞等炎性细胞激活趋化因子及其受体表达上调CXCL13CX3CR1CCR1CCR2单核细胞趋化因子1 MCP 1 骨桥蛋白等其他TLR 27 KhwajaA etal KidneyInt2007 72 11 1316 1323 巨噬细胞和肾纤维化 巨噬细胞浸润促进肾纤维化 28 JClinInvest 2008November3 118 11 3522 3530 巨噬细胞和肾纤维化 29 JClinInvest 2008November3 118 11 3522 3530 DC与肾纤维化 DC与小管间质损伤DC 树突状细胞 是一种抗原递呈细胞成熟DC功能刺激初始T细胞启动或调控免疫应答诱导调节免疫耐受肾脏DC对小管间质损伤具有保护作用促进ICOS L表达 30 JAmSocNephrol19 527 537 2008 趋化因子与肾纤维化 趋化因子一类低分子量 8 10kD 的诱导分泌型细胞因子主要作用炎症细胞表面趋化因子受体 控制和调节炎症细胞趋化运动及其免疫功能诱导细胞因子及黏附分子表达 血管发生 红细胞生成等参与小管间质炎细胞浸润和损伤 31 LusterAD NEnglJMed1998 338 7 436 45 趋化因子与肾纤维化 趋化因子4个亚族CXC cys X cys 或 家族 CC cys cys 或 家族 C 仅1个cys 或 家族 CX3 cys X X X cys 与肾纤维化密切趋化因子单核细胞趋化蛋白 1 Monocytechemoattractantprotein 1 MCP 1 白介素 8 Interleukin 8 IL 8 正常T细胞活化后表达和分泌调节蛋白 RegulatedonactivationofnormalTexpressedandsecreted RANTES 32 MCP 1与肾纤维化 MCP 1参与肾纤维化进展MPC 1及其受体表达在UUO大鼠模型中增高MCP 1受体 CCR2 阻断剂可降低UUO大鼠肾间质巨噬细胞浸润CCR2敲除小鼠肾组织ECM ColI 表达较对照组降低阻断MCP 1表达后 肾组织TGF b表达降低 33 AmJPathol2004 165 237 246 UUO大鼠阻断CCR2大鼠阻断CCR2大鼠 RANTES与肾纤维化 RANTES与肾纤维化密切相关FSGS动物模型中RANTES及其受体表达明显增高阻断RANTES受体 CCR1 可减少肾间质中性粒细胞浸润CCR1受体拮抗剂可减轻UUO模型中肾纤维化 34 JClinInvest 2002Jan 109 2 251 9 A UUO组织中中性粒细胞浸润B D 利用CCR1拮抗剂 BX471 治疗后中性粒细胞浸润 不同治疗时间 E UUO组织中成纤维细胞表达 FSP 1阳性 F 利用CCR1拮抗剂 BX471 治疗后成纤维细胞表达 Toll样受体与肾纤维化 Toll样受体 Toll likereceptors TLR I型跨膜蛋白质 有11个亚族识别侵入体内的微生物进而激活免疫细胞的应答先天性免疫系统中起关键作用是模式识别受体 patternrecognitionreceptors PRR 的一类 识别与宿主不同的病原体分子 35 NatImmunol 2001Aug 2 8 675 80 JAmSocNephrol15 854 867 2004 Toll样受体与肾纤维化 TLR与肾纤维化参与小管间质炎性细胞浸润TLR4与巨噬细胞TLR与DC交互作用等 36 JAmSocNephrol15 854 867 2004 Toll样受体与肾纤维化 TLR2参与肾纤维化UUO小鼠模型中 TLR2表达上调敲除TLR2小鼠 肾小管间质损伤较对照组轻 炎性细胞浸润程度低 37 巨噬细胞浸润 a SMA表达 PLoSONE 2009May27 4 5 e5704 纤维细胞 fibrocyte 炎症介质和肾纤维化 38 KidneyInternational 2007 72 269 273 肾纤维化 细胞凋亡 增殖和转分化 炎症反应 细胞外基质 OptimizedTemplateforMicrosoftPowerPoint2003 系膜细胞 成纤维细胞 小管上皮细胞激活小管上皮细胞转分化 单核细胞 巨噬细胞 淋巴细胞激活浸润趋化因子造成小管间质损伤 系膜细胞 肾小球内皮和上皮细胞以及足细胞凋亡 丢失小管上皮细胞凋亡 基质合成增加降解减少 Cyclin 细胞周期调节蛋白 Cyclin作用调节细胞增生调节细胞周期细胞分化 细胞凋亡Cyclin依赖激酶抑制剂可改善塌陷性肾小球肾炎的间质损伤 40 JAmSocNephrol15 1212 1222 2004 TGF b TGF b可同时引起细胞转分化和凋亡小管上皮细胞中TGF b促凋亡作用可独立于EMT作用与EGF有关在足细胞中TGF b促凋亡作用与p38 MAPK和Caspase 3有关Smad7亦可诱导足细胞凋亡 41 AmJPhysiolRenalPhysiol290 F1202 F1212 2006J Clin Invest 108 807 816 2001 肾纤维化 细胞凋亡 增殖和转分化 炎症反应 细胞外基质 OptimizedTemplateforMicrosoftPowerPoint2003 系膜细胞 成纤维细胞 小管上皮细胞激活小管上皮细胞转分化 单核细胞 巨噬细胞 淋巴细胞激活浸润趋化因子造成小管间质损伤 系膜细胞 肾小球内皮和上皮细胞以及足细胞凋亡 丢失小管上皮细胞凋亡 基质合成增加降解减少 正常组织中 基质