Dravet综合征.doc

四川大学研究生试卷院（所）临床医学院研究生学位班 姓名 赵力立 学号 K10005 记分 课程名称 医学信息检索与利用 教师签名 考试2010年5月20日婴儿痉挛症研究进展婴儿痉挛症研究进展2010研究生学位班 赵力立【摘要】 婴儿痉挛症是一种年龄依附性癫痫综合征, 具有发病年龄早、发作形式特殊、病后进行性智力减退、脑电图呈高峰节律紊乱等特点。其病因复杂、多样,发病机制迄今尚未明确。目前该病治疗方面有一定进展,但治愈仍困难, 常遗留智能缺陷等后遗症。本文阐述了婴儿痉挛症的临床表现、诊断和目前对本病的治疗、预后的研究进展。 【关键词】 婴儿痉挛症；治疗；预后；研究进展Advanced Research of Infantile SpasmsZhao Li-liAbstract Infantile spasms (IS) is an age specific epileptic syndrome, which has some features such as earlier age of onset,specific form of convulsion, progressive intelligence regression, and hypsarrhymia in electroencephalogram(EEG). The etiologies of infantile spasms are complex and diverse. The pathogenesis is unclear till now. Although the treatment methods had improved, but still difficult to cure, and often left behind intelligent defects. This article reviews some progresses of infantile spasms in its clinical manifestation, main points of diagnosis as well as its treatment and prognosis study in order to provide a further recognization of this disease.Key words Infantile Spasms; Treatment; Prognosis; Study Progress婴儿痉挛(infantile spasms, IS; West syndrome)由West在1841年首次描述。1951年, Vazquez 和Turner 提出该病具有三大特征: 点头发作(noddingspasms)，进行性智力减退(progressive intelligenceregression) ，脑电图( electroencephalogram, EEG) 呈现高度失律( hypsarrhythmia)。据统计，IS发病率约为1/ 5000 ( 0. 25 0. 60) / 1000 活产儿 1 ，好发年龄48个月，大多 12个月，男性发病率高于女性，王艺2等研究127例IS的临床资料报道I S的起病年龄为( 6.13.1 )个月。现就其病因、发病机制、临床特征、脑电图及近年临床治疗方面进展,综述如下。1 IS的病因和分类3已知的病因大致分为几类：脑发育畸形，如积水性无脑、无脑回畸形、半侧巨脑症等，胼胝体发育不良，皮质发育异常等。染色体畸形：Down综合征等。基因突变所致疾病：结节性硬化症( TSC )；ARX基因( aristales-related homeobox gene ) 突变；X染色体短臂连锁IS( ISSX)；CDKL5 ( cyclindependent kinaselike protein 5)，STK9 ( sefinethreonine kinase 9 )异常：表现类似ARX基因突变的病例。有的CDKL5或sTK9异常病例表现为类似Rett 综合征但MECP 2基因无异常，可以早期出现婴儿痉挛发作。遗传代谢性疾病如苯丙酮尿症、四氢生物蝶呤缺乏症、线粒体病、Menkes病和吡哆醇依赖症等。 病因分类：特发性IS指未发现明确病因及其他神经系统症状和体征，可能有家族史。有明确原发病为症状性；而有神经系统症状体征或发育延迟，但无可证实的原因或病因为隐源性。病因分类在诊断之后决定治疗时或治疗完成之后可能得出不同的结论。 根据起病年龄(校正早产儿年龄)，IS分为早发性( 3个月起病)、典型性( 3l2个月起病) 、晚发性( 12个月起病)。 2 发病机制IS发病机制迄今尚未明确，可能与下列因素有关。大脑神经细胞发育特定阶段具有罹患IS 易感性。5-羟色胺能神经元通道由于受皮质致痫灶(包括瘢痕、灰质异位、发育不良、血管异常、代谢异常、新生物等) 的不断激活而处于功能亢进状态, 进而皮质兴奋性上调而发作。脑干网状结构区域神经胶质细胞增生、海绵样变、髓鞘形成不良等，导致IS 患儿易于受到皮质异常活动激活，通过皮质-脑干-脊髓束致躯体轴性强直性痉挛，副神经受刺激而发生点头发作。脑干中缝-纹体和中缝-海马通道5-羟色胺能神经元具有糖皮质类固醇受体或有与糖皮质类固醇的结合点，因而能被糖皮质激素调控。癫痫患儿血清中，抗脑组织抗体阳性率及滴度明显增加。普遍认为，血-脑脊液屏障( blood-brain barrier, BBB)损伤是某些癫痫的病理学基础，脑组织抗原进入血液,激活免疫系统产生抗脑组织抗体，抗脑组织抗体与脑细胞表面靶抗原发生免疫反应，从而致脑组织免疫损伤,大脑皮质异常放电，导致临床痉挛发生。抗脑组织抗体有抗触突前膜或乙酰胆碱受体( acetylcholine r eceptors, Ach-R)作用，可通过影响Ach分泌或使Ach-R变性等机制而致癫痫发作。脑组织胶质细胞表面人类白细胞抗原( human leukocy te ant ig en, HLA)表达异常，可能通过各种机制参与癫痫发病。大脑内兴奋性氨基酸(谷氨酸,门冬氨酸)增高，抑制性神经递质 -氨基丁酸( gama-aminobutyric acid, GABA) 减少，也可损害神经细胞,使兴奋性增高导致癫痫发作。脑细胞膜离子通道障碍或基因突变，致 Na+-K+-ATP 酶减少，Na+、Ca2+内流，脑组织去极化,兴奋性增高，发生点燃效应而致癫痫发作。3 IS的临床表现和脑电图4临床痉挛发作的特征：痉挛发作表现为短暂、同步的头部、躯干和肢体运动，有时头、躯干或肢体独立运动。这种运动可以是屈肌、伸肌，或屈、伸肌混合型运动。运动可能表现为身体两侧不对称。这种运动每次持续的时间不到1S，较肌阵挛发作时间长，较强直性发作时间短。最轻微的表现可能仅为点头。屈肌或伸肌运动确定方法：以躯干的运动来确定。其次参考肢体的运动，因为肢体的运动经常是双相的，先伸后屈，屈肌型占多数。发作时的表现和病因之间的关系比较复杂，局部性痉挛亦是如此。轻微痉挛发作：这种发作不易计数和录像， 运动轻微，表现为哈欠、抓握、面抽动、眼球运动或局部运动；脑电图有高峰节律紊乱。最好采用视频脑电图来确认无临床痉挛发作。这种情况应和临床痉挛相区别记载。癫痫性痉挛发作作为发作分类的术语描述临床痉挛发作，脑电图有癫痫发作的改变，可以是高峰节律紊乱，也可以是其他癫痫样异常。脑电图高峰节律紊乱：特征为随机、高波幅棘波和慢波。最大特点是高幅慢波(一般2 0 0 V以上) ，波幅多变；棘波和其他脑电波分布广，起源随时间改变；缺乏同步性，看起来普遍混乱。病初或低龄婴儿易出现典型表现， 睡眠快速眼动期可能消失，但其他睡眠阶段更易出现。发作期脑电图：广泛高幅慢波，常为双相或多相。其他表现：单独或几种结合出现，弥散性电压减低，其上重叠有节律性快活动，尖慢复合波。脑电图检查至少3次：治疗开始前；治疗第1421天( 14 d足够治疗期后1周内)；治疗第4249天( 28d无痉挛发作后)。脑电图检查应包括睡眠状态，最好是录像脑电图，6 h以上更理想。变异型和非典型高峰节律紊乱应描述其特征。婴儿痉挛不同病程阶段和治疗对高峰节律紊乱的特征都有影响。隐源性晚发癫痫性痉挛症5，6：1 24 8个月起病， 可能是介于West综合征和LennoxGastaut综合征之间的一种癫痫综合征。临床表现为成串痉挛发作、强直发作和非典型失神。脑电图无经典高峰节律紊乱，颞区或颞额区慢波灶或棘波灶，伴慢棘慢复合波。此项特点用以与晚发性IS相鉴别。发作期脑电图表现为广泛高幅慢波，继之电压减低，其上重叠快波。为典型癫痫性痉挛发作表现。脑MRI多有结构异常。IS的经典治疗对此综合征50有效。 4 治疗 4.1 药物治疗 4.1.1 促肾上腺皮质激素( ACTH)7目前国内外都主要采用促肾上腺皮质激素(ACTH)、丙戊酸盐、氯硝西泮或硝西泮等传统抗癫痫药治疗IS。目前ACTH是欧美国家治疗IS的首选药物，ACTH治疗IS的剂量及疗程仍存在争议。美国神经病学会( American Academy of Neurology，AAN)和小儿神经病学会( Child Neurology Society，CNS)的综述，1项一级证据的研究、1项二级证据的研究和 5项三级证据的研究认为，ACTH短期治疗IS有效，可使高峰节律紊乱消失。但无证据支持口服类固醇对IS有效。英国107例患者(不含TSC )，隔日用二十四肽促皮质素(合成促皮质素) 40 IUd，与泼尼松2 mg( kgd )比较，治疗第l4天，有效率分别为76和70，因为皮质激素可能导致肾上腺功能减低，所以推荐使用ACTH。芬兰的研究认为大剂量( 80120IUd )并不比小剂量(2040 IUd )更有效。因此推荐小剂量，短疗程。ACTH的剂量：各地用量不一。日本314 IUd，美国80 IUd，芬兰1836 IUd。 4.1.2 新一代抗癫痫药物的应用4.1.2.1 氨己烯酸( vigabatrln,VGB)：VGB的问世，曾给IS的治疗带来了极大希望，无论在控制临床发作，或消除脑电图高幅失律异常图形方面均有突出疗效，尤其对于由结节性硬化所致的IS疗效更为显著。2001年美国一项前瞻性、随机、多中心研究，142例IS患儿经VGB治疗后，分别有近25、42、65的患儿在治疗后14d、1个月、3个月痉挛发作完全控制。大剂量( 10014 8 mgkg )治疗组疗效优于小剂量( 1836 mgkg )组。然而，实践中发现VGB可造成不可逆性视网膜病变及视野缺失，令其使用受到限制。近年该药已正式退出美国市场。 虽有研究表明，VGB与激素治疗的不良反应发生率差异无统计学意义8。但考虑到皮质激素的副作用已为大家所熟悉，且停药后可以消失，因此仍主张以类固醇作为治疗IS的首选药物。近年不少人推测VGB的视网膜毒性与VGB疗程和剂量有关，短期使用VGB可以减少视野缺失危险性。Capovilla等9报告对19例患儿采用VGB短程疗法，不仅疗效满意，复发率低，并有效避免视野缺失等严重不良反应发生。其结果进一步支持了人们的推测。 4.1.2.2 托吡酯( TPM)：早在1998年，Glauser等10以大剂量TPM治疗1 1 例IS婴儿(日痉挛发作550次，平均26次)。开始剂量25 mg/d，每23天增加25 mg/d，至周达最大耐受量24 mg( kg.d )。结果9例痉挛发作减少50，5例发作完全消失，7例单一用药治疗成功。特发性 IS平均有效剂量6.78.8mg/( k g d )， 痉挛消失时间611 d；而症状性IS平均剂量19.229.9 mg( k gd ),痉挛消失时间迟至3290 d。然而，近年国内大多按36mg( k gd ) 剂量治疗IS。国内黄亚玲等11报道l8例IS初发患儿采用TPM 15 mg( k gd ) 单药治疗,11例得到完全控制，控制率61.1。据2003年全国上市后监测调查,166例IS经TPM治疗69个月后，完全控制率51.8，未见严重不良反应。 4.1.3 大剂量维生素B6 日本学者报告，约1030的IS患儿对大剂量维生素B6 150300 mg/( kgd ) 治疗有效，且起效快，用药后2周内即可使临床发作停止，副作用轻微且在停药或减量后消失。因此认为维生素B6应作为IS治疗的一线用药。日本对208家医疗机构的调查中，有129家将维生素B6作为治疗IS的一线用药， 其次是维生素B6与VPA连用，而将ACTH列为三线用药。然而，也有相反意见。Debus等12首次进行了常用于儿童良性局灶性癫痫治疗的舒噻嗪(suhhiame，ST M)加维生素B6的双盲随机及安慰剂对照研究。37例IS患儿，20例在使用大剂量维生素B6基础上添加STM( STM组)，另l7例添加安慰剂(安慰剂组)。STM组中有6例患儿 (30) 痉挛发作完全控制，而安慰剂组无1例疗效满意。表明维生素 B6对IS无效。同时也发现STM对继发于结节性硬化的IS患儿疗效不明显。 4.2 酮膳食治疗酮膳是一种严格医疗指导下的医疗膳食，其脂肪：糖加蛋白质之和的重量比例是2:15:1。通过严格的计算，制定个人饮食方案，用于一些难治性癫痫患儿的治疗。生酮饮食治疗对IS发作缓解率为29% 55%,主要利用高酮血症降低惊厥活动,但其确切作用机制尚未完全明确。生酮饮食配制麻烦,费用高,且口感差,长期服用难以耐受。6例发作完全停止。K o s s o f f等13对酮膳治疗的23例IS患儿(年龄524个月)进行4年随访。酮膳治疗前患儿均已用过 3.3种以上抗癫痫药。分别有38、39、53和46的患儿在酮膳治疗3、6、9、12个月后发作减少90以上，各有67、72、93、100患儿发作减少50以上。酮膳l2个月后，3例完全无发作，56仍坚持酮膳治疗，57抗癫痫药减量或停用，57的患儿有发育改善，考虑与癫痫发作控制有关。显示酮膳是治疗IS的有效方法。 4.3 外科治疗：顽固性婴儿痉挛症在MRI和PET三维定位，以及皮层脑电图帮助下，有人进行外科手术治疗，效果一般14。 4.4 迷走神经刺激术( vagus nenre stimulation，VNS) 目前认定，VNS是一种有效而安全的难治性癫痫治疗方法，已于1997年被美国FDA批准为成人及大于l2岁青少年难治性癫痫的辅助治疗手段。一般统计，VNS使难治性癫痫发作次数减少50以上，减少3050或无效者各占1/3左右。治疗时间越长，疗效可能越好。然而，关于VNS 用于治疗IS的报道有限。Fohlen等15报道VNS对l0例IS (年龄312岁，病程310年) 的治疗情况。其中1例由于感染原因在VNS治疗后3个月拆除迷走神经刺激器。3例发作减少50以上( 1名患者在短暂的改善后复发)，6例癫痫发作类型及次数都无改变，故仅有2例真正显示疗效。 5 预后对IS预后的诸多发病因素与预后关系的文献报道甚多,但观点不尽相同, 主要有如下观点。1)痉挛发作转归: IS患儿不论是否应用糖皮质激素, 随着年龄增长,痉挛发作有逐渐减少趋势, 至5岁时多停止发作, 55% 60%患儿转变为其他类型发作,如Lennox-Gastaut综合征、强直发作、强直-阵挛发作、失神发作等。2)智能和运动发育转归: 多数 IS患儿痉挛消失后,遗留不同程度智能缺陷和运动发育迟滞。IS预后不良,并非指痉挛发作本身,而是高病死率和智能缺陷率。长期随访研究表明, 在存活的 IS 患儿中, 智能和运动发育恢复正常的患儿为 7.7% 16. 0% ,而严重智能缺陷和运动发育迟滞率为34. 5% 68. 0% 16。王艺等 17对127例IS患儿经过3年的随访发现,86.6% (110例)伴智能发育异常。何伋等 18对79例IS患儿进行5 17年的随访发现, 38例接受IQ和DQ测查患儿中, 31例( 81. 58% ) 精神发育迟滞, 7例( 18 .42%)正常。3)EEG 转归: 随着IS患儿年龄增长, EEG节律化程度提高, 高度失律可自行消失, 代之以正常或其他类型异常EEG。IS痉挛持续存在者, 其EEG异常也常持续存在, 通常临床症状先好转, EEG随后改善。痉挛终止后, 2/ 3 患儿 EEG 可恢复正常。典型高度失律EEG一般在5岁前自行消失, 但EEG的改善并不一定伴随临床症状的改善。4) 影响预后的因素: IS病因是关键。IS发病年龄越早, 预后越差;有脑基础疾病者,预后较差;痉挛发作程度也与预后有关;发病前或发病时EEG 呈典型高度失律者, 背景活动正常和存在正常睡眠周期者, 较呈现出其他类型异常EEG 者预后较好; 愈早治疗,能较早终止痉挛发作者,预后较好。不同抗癫痫药物对IS 的选择和疗效与预后的关系,迄今尚无统一意见。IS 病死率为5% 30% 19。综上，IS发作顽固,对脑损伤严重, 常遗留智能障碍。目前对其治疗虽有进步,但治愈仍困难。参 考 文 献1 Mackay MT，Weiss SK，Adams W，et al.M edical treatment of infantile spasmsJ. 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