心血管事件的预测

上海市医学检验重点实验室 hs CRP心血管事件的预测上海市医学检验重点实验室赵卫国 上海市医学检验重点实验室 C 反应蛋白 1930年Tillet和Francis从肺炎病人血清中发现了 能和肺炎球菌C 多糖有沉淀反应的反应素 C 反应蛋白 CRP的基因在染色体 1的位置 CRP单体蛋白为206个氨基酸的多肽 天然的CRP呈五球体状 由肝脏产生CRP 人类C 反应蛋白结构图 上海市医学检验重点实验室 在肿瘤坏死因子和白介素 1的刺激下 产生白介素 6 循环白介素 6促使肝脏增强表达CRP 在炎症时 血清中CRP和其他急性反应素呈正比 纤维蛋白原 因子 C VonWillebrade因子 组织纤溶酶原 纤溶酶原 激活剂抑制剂 1 纤溶酶原 和白细胞计数等 C 反应蛋白和炎症 上海市医学检验重点实验室 CRP和炎症 在发热 各种炎症状态 和创伤时 血清CRP水平升高1000倍 肝病 自身免疫失调 和癌症时 血清CRP中度升高 运用高灵敏的CRP方法 hs CRP 对吸烟 肥胖 老年 以及表面健康的对象的检测 原先认为是正常的CRP 如 3mg L 研究发现在 正常 水平内的hs CRP浓度的高低 和未来发生冠脉综合征的危险有关 引起普遍重视 上海市医学检验重点实验室 CRP和动脉粥样化 大量研究文献和资料说明 CRP的升高和血管炎症或动脉粥样硬化有肯定的联系 直接证据有待取得 上海市医学检验重点实验室 CRP和血管炎症的证据 CRP解离产生的多肽 具有强烈的免疫调节作用 CRP造成临床和亚临床的血栓形成 CRP直接激活补体 使补体C3 C4集中在心肌坏死处 促进血栓形成 CRP诱导人单和细胞合成组织因子 促凝血物 CRP使内皮功能失调 上海市医学检验重点实验室 hs CRP对表面健康的人群预示未来发生管脉综合征的可能性 初级预防的作用 上海市医学检验重点实验室 在表面健康人群中高敏C 反应蛋白 hs CRP 和今后发生心肌梗死 MI 的危险 RidkerPMetal NEnglJMed1997 336 973 979 1 0 55 心肌梗死 MI 的相对危险 P 0 03 hs CRP的四分位 范围 mg L 20 56 1 14 31 15 2 10 4 2 11 P 0 001 P 0 001 P趋势 0 001 上海市医学检验重点实验室 hs CRP和今后发生心肌梗死 MI 的危险 作多年随访的分析 RidkerPMetal NEnglJMed1997 336 973 979 0 2 相对危险 每分位 随访年数 2 4 4 6 6 上海市医学检验重点实验室 在表面健康的男子中hs CRP和今后发生中风的危险 RidkerPMetal NEnglJMed1997 336 973 979 1 0 55 缺血性中风的相对危险 hs CRP的四分位 范围 mg L 20 56 1 14 31 15 2 10 4 2 11 P 0 02 P 0 02 趋势P 0 03 上海市医学检验重点实验室 在表面健康女子中hs CRP和未来发生心血管病的危险 RidkerPMetal Circulation1998 98 731 733 1 1 5 相对危险 hs CRP的四分位 范围 mg L 21 5 3 7 33 7 7 3 4 7 3 趋势P 0 002 无问题 心肌梗死或中风 上海市医学检验重点实验室 在表面健康女子中hs CRP和今后发生心血管问题的危险 低危险亚组 RidkerPMetal Circulation1998 98 731 733 1 1 5 相对危险 hs CRP的四分位 范围 mg L 21 5 3 7 33 7 7 3 4 7 3 无高血压无高脂血症近期不吸烟无糖尿病无家属史 上海市医学检验重点实验室 hs CRP是未来发生心血管病 CVD 的危险因素 1 02 03 04 05 06 0 相对危险 较高对较低的四分位 CHD死亡MI中风CHDPVDCVDCHDCHDCHDCHD 0 MRFIT Kuller1996 PHS Ridker1997 PHS Ridker1997 CHS RHPP Tracy1997 PHS Ridker1998 WHS Ridker1998 2000 MONICA Koenig1999 Helsinki Roivainen2000 Caerphilly Mendall2000 Britain Danesh2000 上海市医学检验重点实验室 在确定首次心肌梗死时 hs CRP加强了总胆固醇 TC 的预测价值 RidkerPMetal Circulation1998 97 2007 2011 调整过的相对危险 CRP 75th百分位数 TC 75th百分位数 P 0 02 P 0 001 P 0 002 上海市医学检验重点实验室 在确定首次心肌梗死 MI 危险时 hs CRP加强了TC HDL比率的价值 RidkerPMetal Circulation1998 97 2007 2011 总胆固醇 TC HDL C比率 hs CRP 上海市医学检验重点实验室 TC HDL C的四分位 hs CRP的四分位 hs CRP 脂类和今后发生冠心病的危险 女性健康研究 WHS RidkerPMetal NEnglJMed2000 342 836 843 上海市医学检验重点实验室 Rifai和Ridker的hs CRP和TC HDLC五分位结合算法 上海市医学检验重点实验室 Rifai和Ridker提出将hs CRP和TC HDLC各以五分位分类 并结合起来 观察未来发生冠脉综合征危险的算法 Hs CRP五分位 1 2 3 4 5 1 2 TC HDLC五分位 上海市医学检验重点实验室 CRP和致动脉粥样硬化有联系的潜在机制 吸烟量的影响无辜受殃者 急性相反应细胞素替代物 IL 6 TNF IL 1 CRP的直接作用 先天的免疫力 激活补体 诱导细胞粘连分子 CAM 事先有感染 衣原体 幽门螺杆菌 CMV 亚临床动脉粥样硬化标志物 EBCT IMT ABI胰岛素抵抗 肥胖的标志物上皮细胞功能障碍的标志物综合症斑块易损性的标志物 上海市医学检验重点实验室 hs CRP对CHD病人预示复发的作用 上海市医学检验重点实验室 hs CRP冠心病发病者复发的预示作用 组织损伤 包括MI后 hs CRP会急性升高 在缺血和坏死处产生大量细胞素 和炎症细胞的渗入 hs CRP的升高和心脏破裂的高度危险相关 若早期灌注成功 相关减弱 MI后的hs CRP水平预示未来CHD的复发率和死亡率 和梗死面积无关 上海市医学检验重点实验室 CRP在不稳定心绞痛病人中预测存活率 一年累计存活率 CRP 3 CRP 3 似然比 8 6 LMBiasucci Circulation1999 CRP 3mg L CRP 3mg L 上海市医学检验重点实验室 在不稳定心绞痛中危险因子的比较 LMBiasucci Circulation1999 似然比 年龄 糖尿病 高血压 TC 5 5mmol L 吸烟 上海市医学检验重点实验室 对不稳定心绞痛的病人应将CRP和肌钙蛋白I或T结合起来 肌钙蛋白 Troponin 是心肌坏死的标志物 短期的预示CRP反映冠心病的潜在的炎症过程 长期的预示CRP和肌钙蛋白是独立的 外加的危险预测项目 CRP单独还是和其他危险因子一起做 上海市医学检验重点实验室 稳定心绞痛 任何时候不稳定心绞痛 住院和出院时心肌梗死后 住院时或脱离心肌梗死危险时 急性心肌梗死发作后3周 谁必须作CRP检测 什么时候作 作为第二次危险评估 上海市医学检验重点实验室 对不稳定心绞痛和无Q波的MI病人的6个月随访 以cTnT 0 4 g L 和hs CRP 5mg L 为判断限 cTnT hs CRP 复发率42 cTnT hs CRP 复发率4 5 cTnT hs CRP 复发率11 cTnT hs CRP 复发率0 CRP和肌钙蛋白的结合应用 上海市医学检验重点实验室 hs CRP检测的建议 现有研究说明 1 对心绞痛病人在刚住院和出院前 均做hs CRP检测 2 如果均处于较高水平 在四分位或五分位的最高分位 可以确认未来具有不良后果 任何原因的死亡 MI复发 或难治性心绞痛 90天内重住院的最有效的预示项目 3 如果hs CRP升高 认为不稳定心绞痛和无Q波MI病人处于复发的高度危险 上海市医学检验重点实验室 hs CRP在不稳定心绞痛病人中的价值 观察102名不稳定心绞痛病人 30名病人在以往24小时内无痛感 但心电图不正常住院 他们的cTnT 0 2 g L CRP 3mg L 均高 以后证实发生MI cTnT和CRP均不高的病人 以后发生MI的为1 46 上海市医学检验重点实验室 CRP水平和治疗后果 由CRP增高反映的炎症也许是冠心病治疗后果不佳的指示 不稳定心绞痛病人的CRP SAA 和IL 6水平的升高 和病人以后必须进行冠状血管形成术或血管造影有关 文献Buffon认为 有或无不稳定心绞痛的病人 在冠状血管形成术前CRP升高 往往和较高的在院复发率及再狭窄有关 1年随访说明 CRP 3mg L的病人有63 出现临床再狭窄 低于该水平的仅27 发展为再狭窄 上海市医学检验重点实验室 CRP升高说明CHD病人的炎症响应增大 是反映手术治疗后未来系列问题的指示 在冠状动脉分流移植前 CRP升高预示未来发生缺血性问题 发现在支架植入后CRP水平明显增高 48小时达峰值 在81名病人中 手术后72小时CRP持续升高的有71 出现了所有13种冠脉综合征的复发 CRP水平和治疗后果 上海市医学检验重点实验室 重要的问题 对CRP水平较高的病人 在外科处理的同时进行抗 炎症治疗是否会减少以后的缺血性问题 CRP水平和治疗后果 上海市医学检验重点实验室 使用药物治疗降低CRP水平的趋势 上海市医学检验重点实验室 CRP和缓减危险因子 CRP随着下列因素而升高 体重指数 肥胖胰岛素抵抗吸烟很少体育锻炼 上海市医学检验重点实验室 PHS 阿司匹林对CRP影响 PMRidker NEnglJMed1997 2 10mg LCRP 相对危险 分位 分位 分位 分位 安慰 上海市医学检验重点实验室 CAREtrial 降CRP和降脂的治疗 PMRidker Circulation1998 安慰剂 普伐他汀 无炎症有炎症 相对危险 上海市医学检验重点实验室 严重CHD病人使用他汀类药物和CRP Horne JAmCollCardiol2000 Mortalityin CRP的三分位 上海市医学检验重点实验室 具有使CRP水平从原先基础上下降的作用 CRP的降低和HDL C及载脂蛋白A1的变化有关 但是和LDL C或甘油三酯无关 服用剂量和LDL C的快速下降有关 但是CRP的下降和剂量无关 这类药物具有潜在的抗 炎症的性质 包括提高NO 抗氧化能力 和抑制平滑肌细胞和单核细胞的增生 对他汀类药物的大致评价 上海市医学检验重点实验室 正在进行一些大规模的流行病学的研究 希望确定在初级预防中 使用他汀类药物降低CRP水平的同时 是否真的可以预防冠脉综合征的发生 对他汀类药物的大致评价 上海市医学检验重点实验室 hs CRP检测的影响因素 上海市医学检验重点实验室 标本的类型 大多厂商报告可以使用血清或血浆作CRP测定 仅少数提出有差异 有研究认为血浆比血清hs CRP低 用Dade Behring散射比浊仪和试剂盒 约为 12 的偏倚 使用EDTA或柠檬酸抗凝 提示应注意抗凝剂引入的问题 因为确定参考区间用血清 空腹和餐后3小时的样品差异无显著性 上海市医学检验重点实验室 分析灵敏度 为了使五分位的hs CRP结果有效 必须使hs CRP在约 0 7mg L处是可靠的 该浓度相当与参考人群的20 百分位数 是危险评估算法最低判断限 Robert报告 9个评估的检测系统中 有5个的定量低限为 0 2mg L 其他4个为 0 3mg L 均符合要求 作为研究 希望检出0 15mg L水平的hs CRP 相当于参考人群的2 5 百分位数 上海市医学检验重点实验室 精密度 建议 hs CRP的批内不精密度 在0 2mg L处的CV不应超出10 Robert评估9个检测系统 5个检测系统在0 15mg L的CV 10 这些检测系统对hs CRP在0 15 0 19mg L的5份混合血清的CV 7 hs CRP在 0 5mg L的 仅1个检测系统符合10 的要求 上海市医学检验重点实验室 抗原过剩 常用的CRP试剂的可报告范围为 8 200mg L hs CRP的检测要求是对0 1 10mg L的微量变化具可靠性 在改善低水平的灵敏度时 检测发生了抗原过剩 Robert观察9个系统有3个出现前带问题 出现抗原过剩的hs CRP范围在12 206mg L 用户和厂商都在努力使常用CRP和hs CRP合二为一 2种试剂或2种检测方法显得不实用 费用高 费时间 上海市医学检验重点实验室 hs CRP的生物变异 上海市医学检验重点实验室 hs CRP的生物变异因素 肥胖使CRP升高 是IL 6升高的后果 IL 6来自皮下 和内脏的脂肪组织 吸烟是管心病的重要的危险因子 也使CRP升高 女性口服避孕药 绝经女性使用雌激素 较同龄男性或不用的女性的CRP水平有显著的升高 年龄增大 CRP的中位数成倍增加 25 34岁为 1mg L 老年65 74岁为 2mg L 上海市医学检验重点实验室 CRP在参考范围内的个体内差异和个体间差异大 CV76 5年内 C