肾上腺皮质激素类药物sunppt课件

1 第三十七章肾上腺皮质激素类药物AdrenocorticalHormoneAgents 2 AdrenocorticalHormones 垂体 下丘脑 内分泌器官 3 AdrenocorticalHormones 肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称 肾上腺分为两部分 外周部分为皮质 占大部分 中心部分为髓质 占小部分 4 AdrenocorticalHormones 肾上腺皮质球状带 盐皮质激素 Mineralocorticoids MC 束状带 糖皮质激素 Glucocorticoids GC 网状带 性激素 sexhormones 5 肾上腺皮质激素 肾上腺皮质分泌的所有激素的总称 分为 糖皮质激素 glucocorticoids GC 由皮质束状带合成分泌 包括氢化可的松 可的松等 受ACTH的调节 主要影响糖代谢 对水盐代谢影响较小 盐皮质激素 由皮质球状带合成分泌 包括醛固酮 去氧皮质酮等 它主要受RAAS系统的调节 主要影响水盐代谢 对糖代谢影响较小 性激素 由皮质网状带分泌 通常所指的肾上腺皮质激素 不包括性激素 6 爱德华 卡尔文 肯德尔 EdwardCalvinKendall 1886年3月8日 1972年3月4日 美国化学家 塔德乌什 赖希施泰因 TadeusReichstein 1897年7月20日 1996年8月1日 波兰出生的瑞士化学家 菲利普 肖瓦特 亨奇 PhilipShowalterHench 1896年2月28日 1965年3月30日 美国医生由于发现肾上腺皮质激素及其结构和生理效应 他们共同获得了1950年诺贝尔生理学或医学奖 7 AdrenocorticalHormones 化学结构及构效关系 1 共同的结构特点C3有酮基 C4 5有双键 C17上的二碳侧链 即C20羰基和C21羟基 为生理活性所必需 8 2 盐皮质激素的结构特点 C17上无羟基C11无氧 如11 去氧皮质酮 或有氧但与C18醛基形成内脂环 如醛固酮 3 糖皮质激素的结构特点 C17上有羟基C11位有酮基或羟基 9 经过结构改造 合成的糖皮质激素的结构特点 C1 2为双键以及C6引入 CH3则抗炎作用增强 水盐代谢作用减弱 C9引入 F C16引入 CH3或 OH则抗炎作用更强 水盐代谢作用更弱 但C6 C9位同时引入氟 则抗炎作用和钠水潴留作用都明显增强 10 糖皮质激素的分泌受下丘脑 垂体前叶 肾上腺皮质轴 hypothalamo pituitary adrenalaxis HPAa 的调节 CRH由下丘脑正中隆起部位的神经细胞分泌 由垂体门静脉进入垂体前叶 促进ACTH的合成和分泌 11 肾上腺皮质激素的调节 12 肾上腺皮质激素节律性分泌 正常人的GC呈脉冲式分泌 有一定的昼夜节律性 正常人在一般情况下氢化可的松每天分泌10mg 每天上午8时血浆浓度约为16mg 100ml 下午4时则只约有4mg 100ml 了解GC分泌昼夜节律对制订GC给药方案有指导意义 13 正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性 午夜12时血浓度最低 凌晨渐升高 上午8 10时最高 此节律性变化受ACTH影响 应激状态下 最大分泌量可达日分泌量的10倍左右 14 15 第一节糖皮质激素类药物 天然品 可的松 氢化可的松 短效 中效 长效 泼尼松 泼尼松龙曲安西龙 氟泼尼松龙地塞米松 倍他米松 合成品 16 17 体内过程 脂溶性高 p o 注射均可吸收 化学结构微小变化 显著影响吸收率 可从皮肤 眼 肺等局部吸收 全身作用 氢化可的松 p o 1 2h高峰 维持8 10h 蛋白结合率90 80 与皮质激素转运蛋白 CBG 结合 肝病时CBG 作用 肾病时 蛋白排出 CBG 游离型 作用 严重肝功能不全者用氢化可的松或泼尼松龙 18 药物作用 生理剂量 影响正常的物质 水盐代谢 应激状态 分泌大量的激素 机体适应内外环境变化所产生的刺激 药理剂量 除影响物质 水盐代谢外 还有抗炎 抗毒 抗免疫 抗休克等作用 19 1 糖代谢 carbohydratemetabolism 肝糖原 肌糖原 血糖 机制 促进糖原异生 gluconeogenesis 减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程 减少外周组织对葡萄糖的摄取和利用 诱发 加重糖尿病 1 对代谢的影响 20 2 蛋白质代谢 proteinmetabolism 促进分解 抑制合成 大剂量 减少氨基酸向细胞内转运 大量长期使用 负氮平衡 胸腺 肌肉萎缩 骨质疏松 生长发育缓慢 伤口 骨折愈合缓慢 高蛋白饮食必要时合用蛋白质同化激素 21 3 脂质代谢 fatmetabolism 促进分解 抑制合成大量长用 胆固醇 脂肪重新分布向心性肥胖 四肢皮下脂肪减少 糖皮质激素作用 满月脸 水牛背 颈部 上胸 臀部皮下脂肪增多 胰岛素增多所致 22 向心性肥胖 23 脂肪重新分布 形成向心性肥胖 24 4 核酸代谢 nucleicacid 诱导特殊的mRNA合成 特殊蛋白质合成 抑制细胞膜转运功能 促进肝细胞多种RNA及酶蛋白合成 25 5 水和电解质代谢 waterandsaltmetabolism 保钠排钾钙离子 减少小肠吸收抑制肾小管重吸收大量长用 浮肿 高血压 低血钾 低血钙 26 2 允许作用 permissiveaction 对某些组织细胞无直接效应 可增强其他物质的作用 如 增强儿茶酚胺的血管收缩作用增强胰高血糖素的升高血糖作用 27 3 抗炎作用特点 1 强大2 非特异性 对抗各种因素引起的炎症反应3 抑制炎症反应的全过程 炎症早期 毛细血管扩张 渗出 浸润 红 肿 热 痛 炎症后期 毛细血管和成纤维细胞增生 延缓肉芽形成 防止疤痕和粘连 后遗症 4 抗炎不抗菌 且抗炎同时 机体抵抗力 感染扩散 Anti inflammatoryaction 28 抗炎作用二重性 多种原因 物理化学免疫感染 多因素所致炎症均有效 早期 红 肿 热 痛后期 后遗症的产生 有利方面 炎症各期 29 抗炎作用二重性 不利方面 防御机能 易致感染扩散 影响创伤愈合 30 糖皮质激素抗炎作用的基本机制是基因效应 糖皮质激素 GCS 与靶细胞胞浆内的糖皮质激素受体 glucocorticoidsreceptors GR 相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应 抗炎作用机制 31 COOH H2N Zn2 调节区 活化基因转录 DNA结合区 铰链区 与进入核内 活化转录基因 形成二聚体有关 激素结合区 与进入核内 形成二聚体有关 糖皮质激素受体示意图 32 mRNA mRNA GRE GRE 细胞因子合成减少 炎症 脂皮素1合成增加 抑制磷脂酶A2 GCS GR Hsp90 33 抗炎作用机制内容 1 对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响 诱导脂皮素1生成 抑制磷脂酶A2 花生四烯酸 炎性介质PG LT PAF 抑制诱导型NO合成酶和COX 2的表达 阻断相关介质的产生 NO PG 34 2 对细胞因子及粘附因子的影响 细胞因子 TNF IL 1 2 6 8减少 粘附因子 抑制E 选择素及ICAM 1的表达3 诱导炎性细胞凋亡由GR介导基因转录变化 引起C myc C myb基因表达下降 激活某些酶 caspase 核酸内切酶 而导致细胞凋亡 35 4 免疫抑制与抗过敏作用 1 免疫抑制 Immunosuppression 具有种属差异性 干扰淋巴组织在抗原作用下的分裂与增殖 抑制淋巴细胞的DNA和蛋白质合成 阻断T细胞诱发的巨噬细胞和单核细胞聚集 36 免疫抑制作用 对免疫过程的许多环节均抑制 首先抑制巨噬c对抗原的吞噬和处理 其次 对敏感动物由于淋巴c的破坏和解体 血中淋巴c迅速 大剂量GC可使人淋巴c移行至血液以外的组织 如骨髓 肝 淋巴结等 也使血中淋巴c 治疗量抑制细胞免疫 抑制迟发性过敏反应和异体器官移植的排斥反应 并能减轻一些自身免疫性疾病的症状 大剂量干扰体液免疫 抗体生成 其原因可能与其选择性作用于Tcell亚群有关 已知 辅助Tcell TH 能促进Bcell增殖 抑制Tcell TS 能抑制Bcell分化 而后者的作用可被GC所增强 37 目前认为抑制免疫的机制 1 诱导淋巴细胞DNA降解 淋巴组织 特异性 2 影响淋巴细胞的物质代谢抑制GS Aa及核苷的跨膜转运减少DNA RNA和Pr合成RNA聚合酶活性 ATP生成 3 诱导淋巴细胞凋亡4 抑制核转录因子NF B活性 与NF B的p65亚基结合 抑制其与DNA结合 增加NF B抑制蛋白I B 基因转录 38 抗过敏作用 GCS能减少过敏介质的产生 抗原 抗体反应 肥大细胞脱颗粒释放组胺 5 HT 缓激肽和慢反应物质等 39 抗毒作用 Anti endotoxin 对内毒素的耐受力 中毒反应症状减轻 不能中和内毒素 对外毒素无效 6 抗休克作用 Anti shock 抗炎 免疫抑制及抗毒作用等的综合作用 1 抑制某些炎性因子的产生 改善微循环 2 稳定溶酶体膜 减少MDF生成 3 扩张痉挛血管 降低血管对某些缩血管物质的敏感性 兴奋心脏 4 提高机体对细菌内毒素的耐受力 40 7 其他作用 1 退热作用稳定溶酶体膜 内热原释放 体温中枢对内热原反应 2 血液与造血系统 刺激骨髓造血 血中RBC Hb 血小板 纤维蛋白原 中性粒细胞增多 浸润与吞噬 血中淋巴细胞减少3 中枢神经系统 减少脑中 氨基丁酸的浓度 提高兴奋性 欣快 激动 失眠 偶可诱发精神失常降低电兴奋阈 促使癫痫发作 精神病 癫痫病人禁用 41 4 消化系统胃酸 胃蛋白酶 促进消化 胃粘液 诱发或加重溃疡5 骨骼抑制成骨细胞 减少胶原合成 促进胶原及骨质分解 排钙 骨质疏松 易骨折 6 心血管系统对活性物质的反应性增强 增加血管壁肾上腺受体的表达 可致高血压 42 生理作用 1 糖代谢2 蛋白质代谢3 脂肪代谢4 对水盐代谢的影响5 对血细胞生成与破坏的影响6 对血管反应的影响7 在应激反应中的作用 药理作用 1 抗炎作用2 免疫抑制作用3 抗毒作用4 抗休克作用5 对血液成分的影响6 中枢作用7 其它作用 43 临床应用 1 严重感染或炎症2 自身免疫性疾病 器官移植排斥反应和过敏性疾病3 抗休克治疗4 血液病5 局部应用6 替代疗法 44 1 严重感染或炎症 1 严重急性感染 细菌性感染提高耐受性 减轻中毒反应应用有效抗菌药物 激素 病毒性感染 少用 2 抗炎治疗及防止某些炎症后遗症 结核性脑膜炎 脑炎 心包炎 风湿性心瓣膜炎等 可减少炎性渗出 减少纤维组织增生及粘连 非特异性眼部炎症 可迅速消炎止痛 防止角膜浑浊和疤痕粘连 45 2 自身免疫性疾病 器官移植排斥反应和过敏性疾病 1 自身免疫性疾病 首选 综合治疗 不易单用 2 过敏性疾病 主要应用肾上腺素受体激动剂 抗组胺药严重或无效时 合用激素 3 器官移植排斥反应 合用免疫抑制剂 46 过敏性疾病 剥脱性皮炎 47 红斑狼疮 48 3 抗休克治疗 1 感染中毒性休克 及早 短时间 大剂量突击使用 2 过敏性休克 首选AD 严重者 加用大剂量激素 3 低血容量性休克 补充血容量后效果不佳者加用大剂量激素 49 4 血液病急淋 再生障碍性贫血 粒细胞减少症 血小板减少症 过敏性紫癜 5 局部应用接触性皮炎 湿疹 肛门瘙痒 牛皮癣有效 肌肉韧带或关节劳损 普鲁卡因 醋酸羟化可的松 6 替代疗法急慢性肾上腺皮质功能减退症脑垂体前叶功能减退肾上腺次全切术后 50 不良反应 二大类 久用所致 停药所致一 长期大量应用 1 医源性肾上腺皮质功能亢进 代谢紊乱 肌无力 满月脸 水肿 高血压 低血钾 糖尿病等 严重时 自发性骨折 缺血性骨坏死 应补充钙及维生素D 禁用于 高血压 动脉硬化 水肿 心 肾功能不全 糖尿病患者 51 2 诱发 加重感染 免疫抑制 3 消化系统并发症诱发 加重溃疡 甚至出血 穿孔 4 心血管系统并发症 高血压 动脉粥样硬化5 骨质疏松 肌肉萎缩 伤口愈合迟缓等6 糖尿病 糖耐量受损 类固醇性糖尿病 降低组织利用 抑制肾小管重吸收 7 其他 欣快 失眠等 精神病 癫痫病禁用或慎用 长期应用糖皮质激素后的不良反应 欣快 有时出现抑郁或情绪不稳定及其它精神症状 还有 负氮平衡 骨质疏松 食欲增加 低血钾 高血压倾向 消化性溃疡等 53 二 停药反应 1 医源性皮质功能不全 原因 负反馈 ACTH 皮质萎缩症状 恶心 呕吐 低血糖 低血压 休克等 防治 1 缓慢停药 2 停药后连续应用ACTH7天 3 停药1年内遇应激情况应及时补足2 反跳 停药症状 久用减量太快或突停致原病复发或恶化加大剂量再行治疗 54 用法与疗程 1 大剂量冲击疗法 危重者 氢可 200 300mg 人 次 静脉给药一日量可超过1g 后逐渐减量 不超过3 5天 宜并用氢氧化铝凝胶等防止消化道出血 2 一般剂量长期疗法 慢性病 如结缔组织病 肾病综合征 泼尼松10 30mg p o tid 渐减至最小维持量1 每日晨给药法 短效激素 如氢可2 隔晨给药法 中效激素 如泼尼松 龙 3 小剂量替代疗法 一般维持量补充疗法如氢可10 20mg 日 55 隔日疗法药动学特性比较 血浆17 羟类固醇ug 100ml 正常分泌 外源激素使用后 20151050 8AM 4PM 12Mid day night 8AM 4PM 12Mid 8AM day night 24HourDay ON period 24HourDay OFF period 中效激素 泼尼松 56 隔日疗法药动学特性比较 长效激素 地塞米松 20151050 8AM 4PM 12Mid day night 8AM 4PM 12Mid 8AM day night 24Hourperiod 24Hourperiod 57 病例某女 52岁 患支气管哮喘20余年 依赖糖皮质激素10余年 泼尼松用量最多时为15mg 每日4次 最少时为10mg 每日两次 就诊时仍按此量服用 患者自述年轻时身材苗条 得病以后逐渐发胖 体重110kg 血压160 110mmHg 满月脸 面 背部及上唇毛发粗厚 腹 臀及双大腿有紫纹 双肺可闻及哮鸣音 尿常规有微量蛋白 58 诊断 支气管哮喘 类Cushing综合征 治疗 二丙酸氯地米松气雾吸入 400 g gd 泼尼松 15mg gd 治疗二个月 哮喘基本控制 体重下降15kg 将泼尼松用量降至10mg 每日一次 二丙酸氯地米松继续按原量吸入 又经一月 体重降至90kg 哮喘偶有发作 于发作时加服泼尼松5mg即可控制症状 后将泼尼松改为15mg 隔日一次 二丙酸氯地米松继续吸入 一个月后 到某医院就诊 该院医生不了解将泼尼松改为隔日疗法用意 认为集中给药不利于保持血中药物有效浓度 将泼尼松改为10mg 每日3次 59 患者第三次就诊时体重增至100kg以上 建议隔日用药 但没有被接受 第四次就诊时因严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合征住院 泼尼松用量为每日40mg左右 必要时加服5mg 血糖明显升高 精神状态不佳 于一日夜间突然死亡 尸检全身脏器满布大小不等的脓肿 脓肿内细菌培养为白色念珠菌感染 诊断1 白色念珠菌败血症2 双恻肾上腺皮质萎缩3 类cushing综合征分析 60 分析1 机体免疫功能下降 抵抗力降低 并发真菌感染 白色念珠菌败血症 2 肾上腺皮质萎缩3 明显出现类肾上腺皮质亢进症状 61 第二节盐皮质激素类药物 62 作用 保Na 排K 用途 替代疗法用于慢性皮质功能减退症 纠正水 电解质紊乱 恢复水 电解质平衡 63 第三节促皮质素及皮质激素抑制药 一 促皮质素 ACTH 维持肾上腺正常形态和功能 促进肾上腺皮质激素的分泌 皮质功能完好时 ACTH缺乏时 肾上腺皮质萎缩 分泌 用途 1 诊断脑垂体前叶 肾上腺皮质功能2 停糖皮质激素前后使用 防止发生肾上腺皮质功能不全 64 二 皮质激素抑制药 米托坦 mitotan 1 选择性使束状带 网状带萎缩坏