动物药理学课件(绪言、总论)蒋法成.ppt

动物药理与毒理 蒋法成高级兽医师淮安市动物疫病预防控制中心副主任 病猪在临床上呈现精神萎靡 被毛粗糙 生长不良及消瘦 严重者有明显的呼吸症状 猪伪狂犬病 生长肥育猪 绪论 一 动物药理学的概念是研究药物与动物机体相互作用规律的学科 是一门为临床合理用药防治疾病提供基本理论的兽医基础学科 1 药物效应动力学 药效学 研究药物对机体的作用规律 阐明药物防治疾病的机理 2 药物代谢动力学 药动学 研究机体对药物的处置 吸收 分布 转化 排泄 过程中 药物浓度随时间变化的规律 作用 作用机制 吸收 分布 代谢 排泄 1 阐明药物的药效 药动学 2 阐明生命化学过程 3 创造 寻找新药 把药理学的基本理论和畜牧业生产与实践结合起来 充分发挥药物防治疾病和促进生产作用 为畜牧业生产的发展服务 二 动物药理学的任务 4 了解药物的历史 来源和理化性质 5 掌握药物的临床应用 适应症 6 避免药物的不良反应 禁忌症培养未来的兽医师学会 正确选药 合理用药 提高药效 减少不良反应 进行临床前药理试验研究 开发新药及新制剂 ProcessofDrugDevelopment 临床前药理学 临床前毒理学 Drug 11 15Years 1 2产品 PhaseI PhaseII PhaseIII 15 5 10 临床药理学和毒理学 设计方案 Pre clinical 筛选数百万化合物 Idea 0 药理学的性质 药理学运用生理学 生物化学 微生物学和免疫学等基础理论和只是 阐明药物的作用原理 主要适应症和禁忌症 为临床合理用药提供理论基础 桥梁学科 药学与医学 基础医学与临床医学实验性学科 以试验为基础 三 兽医药理学的发展简史 HistoricalHighlightsofVeteirinaryPharmacology 神农本草经 我国最早的一部本草书 神农本草经 简称 本草经 或 本经 是中国现存最早的药物学专著 神农本草经 成书于东汉 并非出自一时一人之手 而是秦汉时期众多医学家总结 搜集 整理当时药物学经验成果的专著 是对中国中草药的第一次系统总结 被誉为中药学经典著作 因此很长一段历史时期内 它是医生和药师学习中药学的教科书 也是医学工作者案头必备的工具书之一 大约公元一世纪成书 载药365种 不少流传至今 如人参 甘草 当归 麻黄 大黄 历代均有修订 增补 愈臻完善 第一部药典 公元659年 唐朝政府颁布的第一部药典 也是世界上的第一部药典 比西方最早的早883年 本草纲目 最重要的本草书 1 李时珍 1518 1593 我国明代著名的医学家 药物学家 湖北省蕲qi春县蕲州镇人 2 写本草历时30年 明末1578年完成52卷 190万字 收药1892种 插图1160幅 药方11000条 英 日 德 俄 法 拉丁7种文字 元亨疗马集 我国最早的兽医著作喻本元和喻本亨共著兽医巨著 约公元1608年 收集药物400多种 方400余条 元亨疗马集 清代至今俗称 牛马经 原系明朝南直隶庐州府六安州 今安徽六安县 喻仁 字本元 喻杰 字本亨 两人所著 自明代 1608 以来 流传全国各地甚至日本 朝鲜 德国等国 出现了内容互有出入的多种版本 为中国乃至世界畜牧兽医学发展起到了促进作用 18世纪末生理学和化学发展为现代药理学发展奠定基础 法国生理学家FrancoisMagendie 1783 1855 研究哺乳动物生理学 1806年德国药剂师FredrickSurturner 1783 1841 从罂粟中分离出吗啡 纯化合物的出现使能重复定量给药 从而产生科学药理学 ClaudeBernard 1813 1878 证实箭毒 arrowpoison curare 作用于神经 肌肉接头 药物作用机制的最早研究 OswaldSchmiedeberg 1838 1921 德国药理学家 现代药理学创始人 提出一系列药理学概念 构效关系药物受体选择性毒性 药物学阶段16 18世纪 欧洲资产阶级革命 生产力发展 自然科学发展药理学20世纪产生药理学的分支 四 药理学的发展趋势 朝 三效二少 方向发展 即高效 速效 长效和不良反应少 药物残留少 进一步研究药物作用的部位 机理 化学结构与生物活性的关系 药物新剂型的研制与进一步开发 中草药的开发及中 西药联合应用 生物制剂及基因药品的开发 药物残留产生的现状及危害 兽药残留 AnimalDrugResidues 指给动物使用药物后蓄积或贮存在细胞 组织或器官内的药物原形 代谢产物和药物杂质 药物残留产生的原因 1 不合理使用药物治疗疾病和作为饲料添加剂而引起 药物性饲料添加剂 MedicatedFeedAdditives MFAs 简称药物添加剂 添加到动物日粮或饮水中用于非治疗性的防病和促生长目的 使用剂量通常为治疗剂量的三分之一或更低 2 有关部门对兽药残留的监督管理不严 检测标准不健全 兽药残留的危害 危害人类健康 造成经济损失 双汇瘦肉精事件 无抗奶 苏丹红鸭蛋 铜超标鳖饲料添加剂三鹿奶粉三聚氰胺细菌耐药性增加 抗生素用量不断增加 兽药残留检测工作现状 美国 欧盟 上世纪70年代建立了国家级兽药安全评价机构和兽药残留研究中心 室 目前已形成完善的监测体系 我国 上世纪80年代正式开始研究 1999年 农业部立项建立国家兽药安全评价中心 五 本课程的学习方法及参考书目 药理学强调的是 药 和 理 前者要求掌握各章药物的分类和名称 后者强调的是药物的作用机制 同时研究药物是为了治病 即临床应用 1 药理学的各章节基本是以系统疾病来分类的 先记住药物大的分类 再记住大的分类里的具体分类 达到药物的分类和名称都很清晰的程度 2 每一大类药物都重点讲述了一种代表药 全面 清楚地掌握代表药的作用机制 用法 不良反应和注意事项 再延伸到本类药中的其他药 3 总论部分概念 基本理论 基本知识较多 要深入掌握这些内容 为后面各论的学习打下基础 4 重视与实际应用联系紧密的内容 在学习中应将药理学的基本理论 内容与应用 不良反应联系起来 学会运用药理学的基本理论和内容去实践中的一些问题 提高自己分析问题和解决问题的能力 并使理论知识得到巩固 可参考书目 兽医药理学邓旭明 孙志良编吉林人民出版社兽医药理学陈枝榴编2001年华南农大出版社药理学竺心影编1992年人民卫生出版社Veterinarypharmacology JomesAmerrlan 1988 畜禽药物手册阎继显编1995年金盾出版社新特药物手册李学文编1995年科学出版社中国兽药杂志中国兽医杂志中国药理学报 药学通讯兽药残留分析李俊锁主编2002年上海科学技术出版社 第一章总论 掌握内容一 药动学二 药效学三 影响药物作用的因素四 合理用药 第一章总论 第一节药物的基本知识 一 药物的基本概念 药物 用于治疗 预防或诊断疾病的各种化学物质 毒物 对动物机体产生损害的化学物质 与药物无绝对界限 依量而定 普通药 在治疗剂量时一般不产生明显毒性的药物 毒药 毒性很大 极量与致死量很接近 稍大剂量即可引起动物中毒 死亡的药物 如士的宁 毛果芸香碱 剧药 毒性大 极量与致死量较接近 超过极量即可引起动物中毒或死亡 麻醉品 能成瘾的毒 剧药品 吗啡 可待因 毒物 对动物机体能产生损害作用的物质 剂量过大 长期用药 伍用不当药物毒物在一定的条件下 较低剂量 适当加工等 二 药物的来源 天然药物 利用自然界物质经过加工而做要用者 人工合成和半合成药物 用化学方法制备的药物 蜣螂 药图 为金龟子科昆虫蜣螂栖息于地中将腐烂植物及粪土推成球形 故又称推屎虫 屎壳螂 功用和主治 1 汤汁服 治疗伤寒 黄疸 霍乱 2 酒服 治项瘘 涂治一切疮疡 丹砂CINNABARIS 药图 为硫化物类矿物 主治 益气明目 通血脉 润心肺 驱邪疟 用于惊痫 解胎毒 痘毒 除腹痛 疮痂 能发汗 成分 硫化汞 亚历山大 弗莱明 亚历山大 弗莱明 AlexanderFleming 1881 8 6 1955 3 11 英国微生物学家 1881年8月6日出生于苏格兰基马尔诺克附近的洛克菲尔德 亚历山大 弗莱明 13岁时随其兄 开业医师 去伦敦做工 由于意外地得到姑父的一笔遗产 进入伦敦大学圣玛丽医学院学习 1906年毕业后留在母校的研究室 帮助其师赖特博士进行免疫学研究 亚历山大 弗莱明 1918年弗莱明返回圣玛丽医学院 加紧进行细菌的研究工作 1922年他发现了一种叫 溶菌酶 的物质 发表了 皮肤组织和分泌物中所发现的奇特细菌 的报告 1929年弗莱明在 不列颠实验病理学杂志 上 发表了 关于霉菌培养的杀菌作用 的研究论文 但未被人们引起注意 弗莱明指出 青霉素将会有重要的用途 但他自己无法发明一种提纯青霉素的技术 致使此药十几年一直未得以使用 亚历山大 弗莱明 1939年 在英国的澳大利亚人瓦尔特 弗洛里 1898 1968 和德国出生的鲍利斯 钱恩 1906 1979 重复了弗莱明的工作 证实了他的结果 然后提纯了青霉素 1941年给病人使用成功 在英美政府的鼓励下 很快找到大规模生产青霉素的方法 1944年英美公开在医疗中使用 1945年以后青霉素遍及全世界 1945年 弗莱明 弗洛里和钱恩共获诺贝尔生理学及医学奖 1943年弗莱明成为英国皇家学会院士 1944年被赐于爵士 1915年弗莱明结婚 儿子是个普通的医生 夫人于1949年去世 1953年再次结婚 1955年3月11日与世长逝 安葬在圣保罗大教堂 匈牙利1981年发行了弗莱明诞生100周年的纪念邮票 从青霉素到 内酰胺酶抑制剂 三 药物的制剂与剂型 制剂 为使用安全 有效和便于保存 运输 将原料药加工制成一定的形态和规格的药品 称制剂 剂型 制剂的形态 如片剂 膏剂 注射剂 临床常用剂型有 液体剂型 半固体剂型 固体剂型 注射剂 药品的灭菌制剂 五 药物的保管与贮存 保管 按国家颁布的药品管理办法 建立严格的保管制度 实行专人 专柜 室 专账保管 账目与药品相符 药品库保持清洁卫生 防止发霉 虫蛀 鼠咬 加强防火 确保人员与药品安全 对毒 剧 麻醉药 更应按国家法律 严格管理 贮存 贮存 原则上时遮光 密闭 密封 熔封 平封 在阴凉处贮存 各类药物应归类存放 严格管理 定期检查 六 药政管理的一般知识 兽药标准 中华人民共和国兽药典 和 中华人民共和国兽药规范 是我国的兽药国家标准 是兽药生产 经营 使用和监督部门检验质量的法定依据 兽药标准分为国家标准和行业标准国家标准即 中国兽药典 兽药规范 由兽药典委员会制定 修订 由农业部审批 发布 行业标准即 农业部兽药质量标准 由中国兽药监察所制定 修订 兽药质量监督 按我国 兽药管理条例 的规定 我国农业部 具体工作由下属的药政处担任 负责全国的兽药管理工作 中国兽药监察所是全国兽药监察业务技术指导中心 全国兽药检验的最高技术仲裁单位 本课程的学习方法 理论联系实际 掌握各类药物的基本作用规律 找共性和个性 重点药物全面掌握 一 药物代谢动力学Pharmacokinetics 总论 研究内容 药物的跨膜转运药物体内过程 机体对药物的处置 disposition 吸收 absorption 分布 distribution 代谢 metabolism 排泄 excretion 简称ADME体内药物浓度 血药浓度 动力学规律 药物的跨膜转运 1 简单扩散大部分药物均通过这种方式转运 药物的解离度与体液的pH对扩散产生明显的影响 酸性药物 如乙酰水杨酸 青霉素 磺胺等 在碱性较高的体液中有较高浓度 碱性药物 如利血平 红霉素 土霉素等 则在酸性体液中浓度较高 2 主动转运3 易化扩散4 胞吞和胞饮5 离子对转运 酸性药物 pH pKa lg解离浓度 非解离浓度 HAH A 碱性药物 pH pKa lg非解离浓度 解离浓度 BH H B 一 药物的吸收 absorption 概念是指药物从用药部位进入血液循环的过程 除静脉注射药物直接进入血液循环外 其它给药方法均有吸收过程 影响因素 给药途径剂型药物的理化性质动物的种属 总论 体内过程 给药途径 内服 注射 呼吸道 皮肤 影响胃肠道吸收的因素 1 药物剂型 药物制剂的释放速率和胃肠中的溶解速率影响药物吸收速率和程度 溶解的药物和液体剂型较易吸收 2 胃肠排空作用 排空速率会影响药物进入小肠的速率 适当的肠蠕动可促进固体药物制剂的崩解和溶解有利于药物的吸收 3 pH值 胃肠液的pH能明显影响药物的解离度 酸性药物在胃中易吸收 碱性药物在小肠中吸收 4 药物的相互作用5 首过效应 首过消除或第一关卡效应 指内服药物从胃肠道吸收经门静脉系统进入肝脏 在肝药酶和胃肠道上皮酶的联合作用下进行首次代谢 使进入全身循环的药量减少的现象 总论 总论 二 药物的分布 分布是指药物从全身循环转运到各器官 组织的过程 总体分布不均匀 但血液中分布均匀 总论 影响药物分布的几个因素 1 药物与血浆蛋白结合率2 药物对组织的亲和力3 药物的理化性质和局部组织的血流量4 体内屏障 三 药物的排泄 药物的排泄是指药物及其代谢物被排出体外的过程 主要排泄途径为肾脏排泄 难吸收的内服药物经过肠道排出 其它组织器官也参与某些物质的排泄 如呼吸道 胆汁 汗腺 乳腺 总论 肾脏排泄 原型药和代谢产物的主要排泄途径 通过肾小球滤过 肾小管重吸收及肾小管分泌来完成 肉食酸性 犬猫弱酸偏中性 草食碱性胆汁排泄 分子量300以上极性药物排泄 犬鸡强 猫 绵羊中等 兔猴差 肠肝循环乳汁排泄 大部分药物可以从乳汁排泄 一般为被动扩散机制 乳汁的pH 6 5 6 8 较血浆pH 7 4 低 所以碱性药物在乳中的浓度高于血浆 如红霉素 TMP 奶废弃期 定义 指药物在体内发生化学结构的改变称为生物转化 后果 代谢失活或代谢活化 毒性增加步骤 相反应 第一步 氧化还原水解极性增加 相反应 第二步 结合反应极性进一步增加葡萄糖醛酸 硫酸 谷胱甘肽 甘氨酸 总论 四 药物的生物转化 biotransformation 药酶诱导 enzymeinduction 有些药物能兴奋药酶 促进其合成增加或活性增强 能增强酶活性的药物称肝药酶诱导剂 enzymeinducer 例如 苯巴比妥 安定 水合氯醛 保泰松 氨基比林 苯海拉明等 药酶抑制 enzymeinhibition 有些药物能使药酶的合成减少或酶的活性降低 能够减弱酶活性的药物称肝药酶抑制剂 enzymeinhibitor 例如 有机磷杀虫剂 氯霉素 异烟肼 乙酰苯胺 对氨水杨酸等 影响肝药酶活性 增强或减弱 的药物可产生药物之间的相互作用 总论 总论 药动学参数 1 血药浓度与药时曲线 2 消除半衰期血药浓度下降一半的时间 称半衰期 用t1 2表示 反映药物从体内消除快慢的一种指标 是制定给药间隔时间的重要依据 也是预测连续多次给药时体内药物达到稳态浓度的主要参数 例如 按半衰期间隔给药5 6次即可达稳态浓度 停药后经5个t1 2的时间体内药物消除达95 按一级动力学消除 则消除半衰期为常数 不受药物初始浓度和给药剂量影响 零级动力学消除的药物 半衰期与初始浓度有关 剂量越大 消除半衰期越长 3 体清除率 ClB 指机体消除器官在单位时间内清楚药物的血浆容积 即单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除 单位 ml min或L h 4 表观分布容积 Vd 指药物在体内的分布达到动态平衡时 药物总量按血浆药物浓度分布所需的总容积 是一个数学概念 反应药物在体内的分布情况 Vd越大 药物穿透入组织越多 分布越广 血中药物浓度越低 Vd接近0 8 1 0L kg 药物在体内分布均匀 Vd大于1 0L kg 表明组织浓度大于血浆浓度 分布广 如吗啡 利多卡因 喹诺酮 Vd小于1 0L kg 组织浓度低于血浆浓度 如水杨酸 保泰松 青霉素等 5 生物利用度 F 经过肝脏首过消除过程后能被吸收进入体循环的药物相对量和速度 绝对生物利用度 相对生物利用度 生物等效性 同一药品含有同一有效成分 且剂量 剂型和给药途径相同 则二药在药学方面是等同的 两个药学等同的药品 若所含的有效成分的AUC 达峰时间 峰浓度无显著性差别 则成为生物等效 1 药物作用的基本表现 药物作用 drugaction 是指药物分子与机体细胞大分子之间的初始反应 药理效应 pharmacologicaleffect 是药物作用的结果 表现为机体生理生化功能的改变 总论 二者意义接近 在习惯用法上并不严加区别 但当二者并用时 应体现先后顺序 二 药效学 兴奋 stimulation 与抑制 depression 机体在药物的作用下 使机体器官 组织的生理生化功能增强称为兴奋 反之为抑制 兴奋药与抑制药有的药物对不同器官的作用可能引起性质相反的效应 药物就是通过其兴奋或抑制作用调节和恢复机体被病理因素破坏的平衡 从而达到治疗疾病的目的 除了功能性药物表现为兴奋和抑制作用外 化疗药物主要是作用于病原体 使机体的生理生化功能免受损害 总论 1 药物作用的基本表现 二 药效学 2 药物作用的方式 按作用部位可分为 局部作用 药物吸收进入血液之前在用药局部产生的作用 如局麻药的作用 全身作用或吸收作用 药物经吸收进入全身循环后分布到作用部位产生的作用 如吸入麻醉药的作用 按作用发生的顺序可分为 直接作用或原发作用 药物直接作用于靶位 如洋地黄直接作用于心肌细胞 间接作用或继发作用 由直接作用所引起其它器官的效应 如洋地黄引起的利尿作用 3 药物作用的选择性 机体不同组织器官对药物的敏感性不同造成了药物的选择性 原因 1 药物对不同组织的亲和力不同 2 药物在不同组织的代谢速率不同 3 不同组织受体数量和分布不同 药物作用的选择性是治疗作用的基础 选择性高 针对性强 治疗效果好 很少或没有副作用 总论 4 药物作用的两重性 药物的治疗作用 therapeuticaction 能对防治疾病产生的有利作用称为治疗作用 可分为 对因治疗 etiologicaltreatment 消除疾病的原发致病因子 中医称为治本 如化疗药杀死病原微生物控制感染性疾病 对症治疗 symptomatictreatment 药物的作用在于改善疾病症状 中医称为治标 如解热镇痛药的解热作用 治疗原则 急则治其标 缓则治其本 总论 药物的不良反应 adversereaction 与用药目的无关或对动物产生损害的作用均为不良反应 1 副作用 sideeffect 在常用治疗剂量时产生的与治疗无关的作用或危害不大的不良反应 原因 药物的选择性不高特点 不可避免 但一般可以预料 可以减轻 能通过调整剂量或合并用药来缓解 纠正 例如 阿托品 总论 2 毒性反应 toxiceffect 治疗剂量下不出现 仅在剂量过大或用药时间过长 体内药物蓄积过多时才出现的反应 毒性反应会引起机体机能或组织结构的改变 急性毒性慢性毒性特点 可以预知的 采用剂量个体化 控制给药时间和间隔 定期检查相关功能 必要时停药或更换用药 也可避免 毒性较大的药物如洋地黄类 总论 3 变态反应 allergiceffect 又称过敏反应 指机体对药物不正常的免疫反应 出现于过敏体质者 其反应性质与药物效应 剂量无关 但反应程度相差大 原因 有些大分子药物本身为半抗原 可与体内蛋白质结合形成完全抗原并具有抗原性 刺激机体产生抗体 当在次接触就会引起变态反应 致敏原可以是药物本身 也可是药物的代谢产物或药物中的杂质 例如青霉素引起变态反应 与其水解产生的青霉噻唑酸和青霉烯酸有关 故临床使用应现用现配 总论 4 后遗效应 residualeffect 指停药后血药浓度已降至阈值以下时的残存药理效应 原因 药物与受体牢固结合 或药物造成不可逆的组织损害所致 例如 口服巴比妥类药物 次晨出现的宿醉现象 有些药物可产生对机体有利的后遗效应 如抗生素后效应 抗生素后白细胞促进效应 总论 5 继发性反应 secondaryeffect 是药物治疗作用引起的不良后果 例如二重感染