第八章_甾体(天然药物化学).pdf

第八章甾体及其苷类第八章甾体及其苷类 第一节第一节第一节第一节 概述概述概述概述 甾体化合物是天然广泛存在的一类化学成分 种甾体化合物是天然广泛存在的一类化学成分 种 类很多 包括类很多 包括动植物甾醇 也称固醇 胆酸 动植物甾醇 也称固醇 胆酸 维生素维生素D D 动物激素 肾上腺皮质激素 动物激素 肾上腺皮质激素 植物强植物强 心苷 蟾酥毒素 甾体生物碱 甾体药物 昆虫心苷 蟾酥毒素 甾体生物碱 甾体药物 昆虫 激素等激素等 甾体母核甾体母核 环戊烷骈多氢菲环戊烷骈多氢菲 应用 应用 生理 保健 节育 医药 农业 畜牧业生理 保健 节育 医药 农业 畜牧业 等多方面 对动植物的生命活动起着重要的作等多方面 对动植物的生命活动起着重要的作 用 用 一 甾体的定义一 甾体的定义 又名又名类固醇化合物类固醇化合物 steroidssteroids 因其结构中都具有因其结构中都具有环戊环戊 烷骈多氢菲的甾核 烷骈多氢菲的甾核 19361936年给这类化合物提出一个总称年给这类化合物提出一个总称 甾体化合物甾体化合物 甾甾 字很形象化地表示了这类化合物的骨架 字很形象化地表示了这类化合物的骨架 即在含有四个即在含有四个即在含有四个即在含有四个 稠合环稠合环稠合环稠合环 田田田田 字上面连有三个支链字上面连有三个支链字上面连有三个支链字上面连有三个支链 C10C10C10C10 C13C13C13C13上上上上 各有一个甲基 称为角甲基 各有一个甲基 称为角甲基 各有一个甲基 称为角甲基 各有一个甲基 称为角甲基 C17C17C17C17位有侧链 位有侧链 位有侧链 位有侧链 A B C D 10 13 5 8 9 17 14 二 研究进展二 研究进展 19031903 19321932年 年 甾醇及胆酸甾醇及胆酸的研究阐明了甾体的的研究阐明了甾体的 碳架结构 碳架结构 19281928 19601960年 年 动物激素动物激素的发现和工业生产 的发现和工业生产 19601960 8080年代末 年代末 避孕药物避孕药物的合成及其应用与的合成及其应用与昆昆 虫激素虫激素的发现 的发现 三 基本结构和分类三 基本结构和分类 在甾体母核上 大都存在在甾体母核上 大都存在C3C3羟基羟基 可和糖结合成 可和糖结合成 苷苷 而 而C17C17侧链有显著差别 侧链有显著差别 根据根据C17C17侧链结构侧链结构 的不同 可将天然甾类分为不同类型的不同 可将天然甾类分为不同类型 A B C D 10 13 5 8 9 17 14 3 分类分类C17侧链C17侧链A BA BB CB CC DC D C21甾类C21甾类 羟甲基衍生物羟甲基衍生物 反反反反顺顺 强心苷类强心苷类 不饱和内酯环不饱和内酯环 顺 反顺 反反反反反 甾体皂苷类甾体皂苷类含氧螺杂环含氧螺杂环顺 反顺 反反反反反 植物甾醇植物甾醇脂肪烃脂肪烃顺 反顺 反反反反反 昆虫变态激素昆虫变态激素 脂肪烃脂肪烃顺顺反反反反 胆酸类胆酸类戊酸戊酸顺顺反反反反 17 R 3 HO C21甾类 侧链为羟甲基衍生物 强心苷类 侧链为不饱和内酯环 甾体皂苷类 侧链为含氧螺杂环 甾体母核有七个手性碳原子 甾体母核有七个手性碳原子 C5C5 C8C8 C9C9 C10C10 C13C13 C14C14 C17C17 故理论上应有 故理论上应有 2 27 7 128 128种光学异构体 但由于稠环的存在及其引种光学异构体 但由于稠环的存在及其引 起的空间阻碍 实际上可能存在的异构体大大减起的空间阻碍 实际上可能存在的异构体大大减 少 一般只以稳定的构型存在 少 一般只以稳定的构型存在 四 立体化学四 立体化学 1 1 母核的构型 母核的构型 甾体化合物的四个环之间 每两个环以甾体化合物的四个环之间 每两个环以 碳碳单键稠和时 可以是顺式的 也可以是碳碳单键稠和时 可以是顺式的 也可以是 反式的 反式的 A BA B环有顺式环有顺式 5 5 H H 或反式或反式 5 5 H H 稠和 稠和 B CB C环是反式稠和 环是反式稠和 8 8 H 9H 9 H H C DC D环有顺式环有顺式 14 14 H H 或或 反式稠和反式稠和 14 14 H H A B C D 10 13 5 8 9 17 14 3 H H H H 2 2 取代基的构型 取代基的构型 天然甾类成分天然甾类成分C10C10 C13C13 C17C17侧链大多为侧链大多为 构构 型 以实线表示型 以实线表示 由于 由于C3C3上有羟基 故上有羟基 故取代基的取代基的 构型实质上是指构型实质上是指C3C3羟基的空间排列羟基的空间排列 有两种类型 有两种类型 的异构体 的异构体 C3 C3 OH C10OH C10 CHCH 3 3 顺式顺式 型 实线表示 型 实线表示 C3C3 OH C10OH C10 CHCH 3 3 反式反式 型或型或epiepi 表表 型型 虚线表示 虚线表示 五 甾类成分的颜色反应五 甾类成分的颜色反应 甾类成分在无水条件下 用甾类成分在无水条件下 用酸处理 能酸处理 能 产生各种颜色反应产生各种颜色反应 用这些反应来初步 用这些反应来初步 鉴别该类成分或供比色分析 鉴别该类成分或供比色分析 1 1 LiebermannLiebermann burchardburchard反应反应 样品溶于冰样品溶于冰 醋酸 加浓硫酸醋酸 加浓硫酸 醋酐醋酐 1 20 1 20 产生 产生红红 紫紫 蓝蓝 绿绿 污绿等颜色变化污绿等颜色变化 最后褪色 最后褪色 2 2 SalkowskiSalkowski反应反应 样品溶于氯仿 沿管壁滴加样品溶于氯仿 沿管壁滴加 浓硫酸 氯仿层显血红色或青色 硫酸层显绿浓硫酸 氯仿层显血红色或青色 硫酸层显绿 色荧光 色荧光 3 3 三氯化锑或五氯化锑反应三氯化锑或五氯化锑反应 将样品醇溶液点于将样品醇溶液点于 滤纸上 喷以滤纸上 喷以20 20 三氯化锑 或五氯化锑 氯三氯化锑 或五氯化锑 氯 仿溶液 不应含乙醇和水 干燥后 仿溶液 不应含乙醇和水 干燥后 6060 7070 加 加 热 显黄色 灰蓝色 灰紫色斑点 热 显黄色 灰蓝色 灰紫色斑点 4 Rosenheim反应 A 样品 25 三氯醋酸乙醇液 红色 紫色 分子中有共轭双烯结构或经三氯醋 酸作用 生成物具共轭双烯结构 B 25 三氯醋酸乙醇液 3 氯胺T水液 4 1 样品 荧光反应 毛地黄强心苷类的区别 毛地黄毒苷类 黄色 羟基毛地黄毒苷类 兰色 异羟基毛地黄毒苷类 灰黄色 甾体类化合物显色反应的反应机理甾体类化合物显色反应的反应机理 较复杂 无色的甾体化合物在无水条件下和浓酸较复杂 无色的甾体化合物在无水条件下和浓酸 作用 作用 首先是首先是C3C3含氧小基团的质子化而形成 金羊 含氧小基团的质子化而形成 金羊 盐盐 此时加水稀释可回收甾醇 此时加水稀释可回收甾醇 进一步则脱水形成进一步则脱水形成 共轭双键共轭双键 然后产生双键移位或双分子聚合或氧化等然后产生双键移位或双分子聚合或氧化等 过程 生成有色物过程 生成有色物 故有色物多为复杂混合物 故有色物多为复杂混合物 例 例 胆甾醇 cholesterol 三氯化锑反应 黄 红色 3 5 胆甾二烯 3 3 双 2 4 胆甾二烯 第二节 甾体化合物第二节 甾体化合物 一 C21甾体化合物 一 定义 C21甾 C21 steroides 是一类含有21个碳原 子的甾体衍生物 植物中分离出的C21甾类都 是以孕甾烷 pregnane 或其异构体为基本 骨架 是目前广泛应用于临床的一类重要药 物 具有抗炎 抗肿瘤 抗生育等方面生物活 性 CH2 CH3 H HO CO CH3 CO CH3 5 孕甾烷孕甾烯醇酮 黄体酮 O 二 存在形式 二 存在形式 C C 2121甾类在植物体中除 甾类在植物体中除游离游离存在外 可与糖结合存在外 可与糖结合 成苷成苷 C C21 21甾苷类 甾苷类 其苷类糖链多和 其苷类糖链多和C C21 21甾的 甾的 C C3 3 OHOH相连 少数连于相连 少数连于C C20 20 OH OH上 其苷类分子上 其苷类分子 中除中除2 2 OHOH糖糖外 还有外 还有2 2 去氧糖去氧糖 1 1 C C21 21甾苷类大都与皂苷 强心苷共存于中药中 甾苷类大都与皂苷 强心苷共存于中药中 如洋地黄叶和种子中 含有强心苷 皂苷及如洋地黄叶和种子中 含有强心苷 皂苷及C C21 21 甾苷 称为洋地黄醇苷或洋地黄醇苷类 其无甾苷 称为洋地黄醇苷或洋地黄醇苷类 其无 强心作用 水解可生成糖及苷元 强心作用 水解可生成糖及苷元 举例举例 杠柳的根皮及树皮称北五加皮 其中杠柳的根皮及树皮称北五加皮 其中 含多种甾苷 除强心苷含多种甾苷 除强心苷 杠柳苷外 还含杠柳苷外 还含C C21 21甾 甾 苷 苷 2 有些植物 不含强心苷 而含C21甾苷 多 存在于萝摩科 如从牛皮消中得到的牛皮消苷元 本波苷 元 林里奥酮等均属C21甾苷 三 结构特点 三 结构特点 A BA B反 反 B CB C反 反 C DC D顺 顺 C C 5 5 C C 6 6 位大多有双键 位大多有双键 C C20 20位可能有羰基 位可能有羰基 C C17 17位 位 上的侧链多为上的侧链多为 构型 构型 C C 3 3 C C 8 8 C C12 12 C C14 14 C C17 17 C C20 20等位置可能有 等位置可能有 OHOH C C21 21位可能有 位可能有 OHOH C C11 11 C C12 12羟基可能和醋酸 苯甲酸 桂皮酸等结 羟基可能和醋酸 苯甲酸 桂皮酸等结 合成酯 合成酯 C C 3 3 OHOH有时和糖缩合成苷类存在 有时和糖缩合成苷类存在 四 结构类型 四 结构类型 四 结构类型 四 结构类型 3 1 0 1 3 1 7 H O R 1 R 2 R 3 R 4 C C H 3 81 2 R 5 1 2 8 C H 3 C R 1 H O 1 7 1 3 1 0 3 R 2 R 3 H R 4 O H H 3 10 13 17 C CH3 8 O OH O O H O OCH3 CH3 OH HO O 二 理化性质二 理化性质 1 1 共性 共性 大都是结晶形化合物 一般亲脂性较强 分子中大都是结晶形化合物 一般亲脂性较强 分子中 往往存在酯键 可溶于石油醚 乙醚等亲脂性往往存在酯键 可溶于石油醚 乙醚等亲脂性 溶剂中 不溶于水 溶剂中 不溶于水 C C21 21甾苷类水溶性增大 甾苷类水溶性增大 2 2 具甾体化合物的颜色反应 具甾体化合物的颜色反应 由于由于C C21 21甾苷类分子中 甾苷类分子中2 2 去氧糖去氧糖的存在 故存在的存在 故存在 KellerKeller kilianikiliani 颜色反应 颜色反应 强心苷类颜色反应强心苷类颜色反应 C C 2121甾苷类溶于含少量 甾苷类溶于含少量FeFe3 3 Fecl Fecl 3 3 或或FeFe 2 2 SO4 SO4 3 3 的冰醋酸 沿管壁滴加浓的冰醋酸 沿管壁滴加浓H H SOSO 2 2 4 4 界面及醋酸层颜色变化 蓝 蓝绿色 苷元不同而不同 第三节 强心苷类第三节 强心苷类 侧链为不饱和内酯环 侧链为不饱和内酯环 一 概述 强心苷强心苷 cardiac glycosides 是存在于植物中 cardiac glycosides 是存在于植物中 具强心作用的甾体苷类化合物具强心作用的甾体苷类化合物 在十几科的几百 种植物中含有该类化合物 尤其在玄参科和夹竹 桃可植物中最多 在十几科的几百 种植物中含有该类化合物 尤其在玄参科和夹竹 桃可植物中最多 主要用以治疗主要用以治疗充血性心力衰竭及节律障碍等充血性心力衰竭及节律障碍等心脏 疾患 如西 心脏 疾患 如西地兰 地高辛 毛地黄毒苷等地兰 地高辛 毛地黄毒苷等 异羟基毛地黄毒苷 狄高辛 Digoxin 二 化学结构二 化学结构 强心苷的结构比较复杂 是由强心苷元与糖 两部分构成的 按甾类化合物的命名 分甲 乙型 甲型 以强心甾为母核命名 例如毛地 黄毒苷元 乙型 以海葱甾 或蟾酥甾 为母核命 名 例如海葱苷元 三 理化性质三 理化性质 1 性质 性状性状 大都是结晶形化合物 一般亲脂性较 强 分子中往往存在酯键 可溶于石油 醚 乙醚等亲脂性溶剂中 不溶于水 大都是结晶形化合物 一般亲脂性较 强 分子中往往存在酯键 可溶于石油 醚 乙醚等亲脂性溶剂中 不溶于水 内酯环 内酯环 遇碱开环 遇酸环合 遇碱开环 遇酸环合 双键 双键 氧化得羰基化合物 氧化得羰基化合物 叔羟基 叔羟基 脱水得次生脱水苷元 脱水得次生脱水苷元 异构化等其他异构化等其他 2 苷键的水解2 苷键的水解 A 酸催化水解 温和的酸水解 可水解去氧糖的苷键 强酸水解 可水解2 羟基糖的苷键 盐酸丙酮法 可生成苷元丙酮化物 B 酶催化水解 有一定的选择性 乙型强心苷较甲型易被酶水解 3 显色反应3 显色反应 强心苷除甾体母核所产生的显色反应 外 因结构中含有不饱和内酯环和2 去氧糖 而产生显色反应 由于不饱和内酯环产生的反应 区别甲 乙 型强心苷 原理是活性次甲基反应 由于2 去氧糖产生的反应 见P326 327 与强心苷有关的一些鉴别方法与强心苷有关的一些鉴别方法 1 1 甲型强心苷的不饱和五元内酯环 在碱性溶液中 双键转位可产生活性次甲基 可与LegalshLegalsh试剂 KeddeKedde试剂等发生显色反应 2 基于22 基于2 去氧糖的显色反应 可用Keller Kiliani 试剂 Keller Kiliani 试剂鉴别 显蓝绿色 3 UV3 UV法 不饱和五元内酯环 在220nm220nm处 不饱和六元内酯环 在300nm300nm处有最大吸收 4 IR法 4 IR法 在17001700 1800cm 11800cm 1都有两个强吸收峰 但不 饱和六元内酯环的 向低移40cm40cm 1 1 4 强心苷的提取分离4 强心苷的提取分离 溶剂法 提取 铅盐法 吸附法 液 液萃取法 逆流分配法分离 色谱法 第四节 甾体皂苷类第四节 甾体皂苷类 侧链为含氧螺杂环 侧链为含氧螺杂环 甾体皂苷 Steroidal saponinsSteroidal saponins 是一类 由螺烷甾 Spi rostanesSpi rostanes 类化合物与糖 结合的苷 主要分布在薯蓣科 百合科 玄参科 菝契科 龙舌兰等科植