结节病专题课件

概述 结节病 Sarcoidosis 是一种原因未明 可累及多系统的以非干酪性坏死性肉芽肿为病变特征的疾病 临床上最常影响的是双侧肺门淋巴结肿大及肺脏浸润 其次为眼和皮肤受累 病变也可影响淋巴结 肝 脾 心脏 腮腺 骨骼等其它器官 历史回顾 1877年Hutchinson首次报道1例结节病 1940年以来称之为结节病 流行病学 结节病是世界性分布 地区差别甚大 瑞典最高 为64 100 000 黑种人发病率较白种人可高达10 17倍 我国1958年始报道了第一例 1990年768例 青 中年多见 女性略多于男性 流行病学 男性 30 40岁多发 平均38岁 发病率14 8 100 000 女性 两个发病高峰 25 29岁 10 5 100 000 65 69岁 11 0 100 000 女性发病率为男性1 06倍 病因 感染因素病毒 疱疹病毒 EB病毒 逆转录病毒 柯萨奇病毒 CMV 伯氏疏螺旋体痤疮丙酸杆菌结核菌和其他分枝杆菌肺炎衣原体理化因素无机物 铍 铝 锆 滑石粉有机物 枫树粉 黏土 临床表现 全身表现缺乏特异性 30 40 病例无临床症状 症状轻微 乏力 低热 食欲不振 肌肉及关节疼痛 肺外表现胸内表现 病理 非干酪性肉芽肿 结节由聚集的巨噬细胞和上皮样细胞组成 上皮样细胞相互溶合则形成朗罕氏多核细胞 淋巴细胞多在结节周边浸润 临床表现 全身表现乏力 70 发热 通常为低热 体重减轻 2 6kg 10 12wk 临床表现 肺外表现 心脏5 心律失常和心肌舒张受限肝脏50 80 受累但触到者不到20 皮肤25 结节红斑 丘疹 斑块眼睛11 83 畏光 流泪 视力减退 疼痛神经系统10 颅神经麻痹 头痛 癫痫 颅内占位 骨骼及肌肉25 39 关节痛 肌肉痛 胃肠道系统1 0 腹痛 黄疸 咽下困难血液系统4 20 贫血 白细胞 血小板 内分泌系统2 20 高血钙 糖尿病 下丘脑 肾脏6 肾功能衰竭 肾结石腮腺40 肿大 疼痛 OcularLesions Eyeinvolvementin11 83 Uveitismostcommon fluorescenceangiographyifposterioruveitisissuspected chronicuveitismayleadtogranuloma cataract blindnessOthereyelesions conjunctivalfollicles lacrimalglandenlargement keratoconjunctivitissicca dacryocystitis retinalvasculitis Macularedemalefteyeofamalesarcoidosispatient 28yrs skeletalsystem Jointpains 25 40 ofpatientsDeformingarthritis rareAcute transientorchronic persistentBonecystsoccuronlyinassociationwithchronicskinlesions Neurologicalmanifestationsofsarcoidosis Cranialnerveneuropathy palsyNeuro ophthalmologicalsyndromesAsepticmeningitisHydrocephalusCerebralsarcoidlesionsSpaceoccupyinglesions seizuresPsychiatricmanifestationsSpinalcordinvolvementPeripheralneuropathyMuscleinvolvement myopathy Clinicallyrecognizableinvolvementlessthan10 Centralnervoussystemsarcoidosisdiagnosisandmanagement ZajiceketalQJM 1999 Neurosarcoidosisin68patients Neurosarcoidosis diagnosticwork up Cerebrospinalfluidanalysis usuallynotspecificNeuroimaging especiallyMRImostsensitive butnotspecific appearanceshighlyvariable Neurophysiologicalstudies EEG EMGandnerveconductionstudiesBiopsy brain nerve muscle 24人随访7年 A V传导阻滞37 需要装起搏器者29 束支传导阻滞不完全25 完全25 心包积液12 左室功能降低58 猝死8 OtherManifestations Haematologicalabnormalities anaemia 4 20 haemolyticanaemia rare leukopenia upto40 rarelysevere reflectsperipheraldepletionofT cellsbonemarrowinvolvement rareLymphnodes palpablein30 40 Gl tract involvementinlessthan1 Kidneys rarelyinterstitialnephritisbygranulomas morecommonlyrenalfailurerelatedtohypercalcemiaandnephrocalcinosis LiverInvolvement Granulomasin50 80 ofliverbiopiesLiverenlargementin20 Serumalkalinephosphataseandtranferaseselevatedin30 Portalhypertension hepaticfailure rareAsymptomaticpatientswithmildbiochemicalliverabnormalitiesdonotrequiretreatment Gallium 67scintigraphyinsarcoidosis Pandasign Intensetraceruptakeinbothlacrimalandparotidglands 临床表现 胸内表现 咳嗽胸痛呼吸困难咯血气道高反应性胸腔积液 Nonproductivecough dyspnoeaandchestpainoccurringin30 50 ofpatientsCracklesarepresentin 20 Clubbing israrelyobservedinsarcoidosisFatigueandimpairedqualityoflife QoL arefarmorecommon Chestradiographicstagesofsarcoidosis 临床表现 临床分期 胸片表现 CT CT和高分辨CT能较为准确估计结节病的类型 程度和淋巴结的诊断 由于分期是按胸片所见 胸片上定为I期的 在CT特别是高分辨CT上则可能见有肺实质 间质浸润 这种差异是存在的 诊断 胸片及胸CTCT常见的典型表现 广泛的小结节 以胸膜下分布为主 小叶间隔增厚 结构紊乱 有聚集成肿块的表现CT少见的表现 蜂窝样改变 囊性改变和支气管扩张 肺泡实变 CT表现 纤维支气管镜检查 病理诊断 黏膜活检41 57 TBLB40 90 电视引导穿刺or开胸活检90 BALF淋巴细胞比例增加CD4 CD8比值增高 Thediagnosticyieldoftransbronchiallungbiopsyishigh reachingupto80 iffourtofiveadequatesamplesareobtained Bronchialmucosalbiopsiesshouldalsobetakensincethehistologicaldemonstrationofgranulomaispossiblein40 60 evenwhenthebronchialmucosaisgrosslynormal Whengrossendoscopicfindings suchasmucosalnodularity oedemaorhypervascularityarepresent theyieldmayreach90 Inparticular thecombinationofthetwomethodswasassociatedwiththehighestdiagnosticyield 93 7 overallsensitivity TBNAalone 93 7 versus65 6 p 0 011 TBBalone 93 7 versus62 5 p 0 005 北京协和医院的资料 经病理证实并且行纤支镜检查的结节病患者 共81例 其中男性24例 女性57例 年龄最小25岁 最大70岁 平均47 6 8 5岁 病程最长18年 最短仅20天 平均为14 1 30 5个月 北京协和医院的资料 支气管粘膜活检的总阳性率为64 4 其中以粘膜小结节活检阳性率最高 可达88 0 TBLB的总阳性率为60 9 其中以IIa期和I期阳性率最高 分别达到72 0 和55 6 TBEB和TBLB联合检查对结节病诊断的总阳性率为71 7 PredictiveModelofBALtoDiagnoseInterstitialLungDisease DrentdevelopedasoftwareprogramtoevaluateBALfluid HighlymphocytesSarcoidosisExtrinsicallergicalveolitisHighplasmacellsandmastcellsExtrinsicallergicalveolitisHighneutrophilsandeosinophilsIPF DrentetalAJRCCM1996 153 736 PredictiveValueofBAL Retrospectivestudyofsixyears1748patientswithinflammatorylungdiseaseslavagedOnlypatientswithspecificfinaldiagnosisanalyzed583 33 239casesofsarcoidosisAnalysisCelldifferentialCD4 CD8ratio WelkerL JorresRA CostabelU MagnussenH EurRespirJ 2004 24 1000 1006 BALLymphocytes WelkerL JorresRA CostabelU MagnussenH EurRespirJ 2004 24 1000 1006 N 239N 112N 66N 17 BALCD4 CD8 WelkerL JorresRA CostabelU MagnussenH EurRespirJ 2004 24 1000 1006 N 239N 112N 66N 17 BALNeutrophils WelkerL JorresRA CostabelU MagnussenH EurRespirJ 2004 24 1000 1006 N 239N 112N 66N 17 EffectofCD4 CD8LymphocyteratioinBALonProbabilityofaspecificdiagnosis WelkerL JorresRA CostabelU MagnussenH EurRespirJ 2004 24 1000 1006 p 0 001 p 0 05 Effectof ofNeutrophilsinBALonProbabilityofaspecificdiagnosis WelkerL JorresRA CostabelU MagnussenH EurRespirJ 2004 24 1000 1006 p 0 001 PREDICTIVEACCURACYOFBRONCHOALVEOLARLAVAGEFLUIDCELLRESULTSINSARCOIDOSIS Lymphocytes CD4 CD8SensitivitySpecificityChi square15 0 3 0 89 762 840 320 0 4 5 91 157 030 0Sarcoidosispatients n 97 others n 65 肺功能检查 早期肺功能可正常后可发生弥散功能障碍 限制性通气功能障碍部分患者出现阻塞性通气功能障碍 Lungfunctiondisturbancesin1084sarcoidosispatientswhichtypeofventilatoryimpairmentisthemostcommon P Boros M Martusewicz Boros M Franczuk S Wesolowski Material 1084patients 579M 505F age 40 6 11 3 18 78 smokingstatus activesmokers19 4 ex smokers24 2 neversmokers56 4 sarcoidosisinstagesI BBS1 n 113 II BBS2 n 340 III BBS3 n 84 IV BBS4 n 6 nostagegiven BBS n 541 timeperiod JAN2002 NOV2005 n 543 Results lungvolumes Results DLCOandCstinallpatients Results DLCOandCstinnon restrictives Results DLCOandCstinnon restrictives Results FEV1 VCandMMEFinallpatients Airflowlimitation loweredFEV1 VCand orMMEFinallpatients Airflowlimitation loweredFEV1 VCand orMMEFineverandneversmokers MMEFonly MMEFandFEV1 VC FEV1 VConly noairflowlimitation Airflowlimitation loweredFEV1 VCand orMMEFinallpatientsandacc tosmokingstatus 19 28 23 Airflowlimitation loweredFEV1 VCand orMMEFinallpatientsandacc tostage MMEFonly MMEFandFEV1 VC FEV1 VConly noairflowlimitation 17 31 23 33 Restrictivepatternexpressedasloweredlungvolumesindiceswasobservedonlyin7 2 ofpatientsLungparenchymainvolvementpronouncedasdiminishedCstand orDLCOwasdetectedin42 ofnon restrictivepatientsAirflowlimitation reducedFEV1 VCand orMMEF wasfoundinapproximately23 ofpatientsregardlessoftheyweresmokersornotIn42 ofcaseslungfunctionindiceswereinnormalrange Results Summary smokers evernever Expectedrestrictivepatternofventilatoryimpairmentisuncommon especiallyinearlystagesofsaroidosis whileCstandDLCOreductionismoresensitiveinrevealinglungfunctiondisturbances Airflowlimitation FEV1 VCand or MMEF isafrequentphenomenoneveninneversmokerssarcoidosispatients Conclusions FREQUENCYOFINCREASEDsACELEVELSINVARIOUSDISEASES Berylliumdisease75 Sarcoidosis57 Silicosis42 Leprosy34 Primarybiliarycirrhosis27 Histoplasmosis16 Extrinsicallergicalveolitis14 Asbestosis11 Tuberculosis4 Hodgkin sdisease3 诊断标准 1 胸片示双肺门及纵隔淋巴结肿大 偶见单侧 伴或不伴有肺内网状 结节状 片状阴影 2 组织活检证实或符合结节病 3 Kveim试验阳性反应 4 sACE升高 5 5IUPPD试验阴性或弱阳性反应 6 高血钙 高尿钙 AKP增高 Ig增高 67镓扫描阳性 BALF中TLC及CD4 CD8升高 具有1 2或1 3条者可诊断为结节病 第4 5 6条为重要的参考指标 注意综合诊断 动态观察 结节病的治疗 Naturalhistoryofsarcoidosis Spontaneousremission 60 70 Chronicorprogressivecourse 10 30 Seriousextrapulmonaryinvolvementatpresentation 4 7 Permanentsequelae 10 20 Mortality 1 5 respiratory centralnervous cardiac ATS ERS WASOGStatement1999 TreatmentforSarcoidosis Whichpatient Whichdrug Whichdose Whichtapering Whichduration Whichassessment Frequencyofresolutionofchestradiographafter2yrs NevilleE etal QJMed1983 AdversePrognosticFactors LupuspernioChronicuveitisAgeatonset 40yrChronichypercalcemiaNephrocalcinosisBlackrace ProgressivepulmonarysarcoidosisNasalmucosalinvolvementCysticbonelesionsNeurosarcoidosisMyocardialinvolvement 哪些病人需要治疗 ATS ERS WASOG 累及心脏 神经系统 肾脏 或高钙血症 累及眼部 局部用药无效 肺结节病 II III期的患者 有肺功能损伤 Dlco 有肺部症状明显 结节病的治疗药物 结节病治疗药物 糖皮质激素硫唑嘌呤氨甲蝶呤氯喹CTX己酮可可碱苯丁酸氮芥TNF a抗体 远期疗效 远期疗效仍有争议 不能改变自然病程 可能会造成病灶吸收延缓 从而病程延长 长期使用激素滴眼液延缓结节病的自动缓解 ACE IU ML MasayukiNara etal TohokuJ Exp Med 2004 202 275 282 N 10 N 14 P 0 037 NS 0 05mg drop tidfor1year 长期使用激素滴眼液延缓结节病的自动缓解 BHL Months N 10 N 14 NS P 0 029 MasayukiNara etal TohokuJ Exp Med 2004 202 275 282 0 05mg drop tidfor1year 激素治疗结节病不利的报道 Young etal 1970Isreal etal 1973Selroos etal 1974Gottlieb etal 1997 74 vs8 复发 可能延长病程 随访4年 Harkleroad etal 1982Eule etal 1986 22 复发 对病程无影响Izumi 1994 随访10年 24 vs8 胸片异常Reich 2002 循证医学结果SystematicCochraneReview 目的评价糖皮质激素 口服或吸入 对结节病治疗的益处方法对截止到2004年5月为止所有已公开发表的论文 有二位学者进行独立分析 所有病例均经病理确诊随机对照试验 RCT 观察指标主要指标 CXR次要指标 肺功能 VC DLCO 预后 ParamothayanNS etal Corticosteroidsforpulmonarysarcoidosis TheCochraneDatabaseofSystematicReviews 2005 Issue2 结果12个符合条件的临床试验 1051病人入组口服强的松龙4 40mg 天 或等效剂量 口服激素 有3个试验报道口服激素3 24个月后 CXR有改善 但结果解释需特别注意 次要观察指标 二组无显著性差异 吸入激素 没有足够的数据 能对CXR的变化进行评价 二个试验肺功能无改善 一个试验弥散有改善 一个试验症状有改善 循证医学结果SystematicCochraneReview 结论口服激素3 24个月后可以改善CXR和症状评分 但很少有证据表明能改善肺功能 有限的二年观察未发现口服激素对长期病程有改善作用 口服激素对II III期伴有中 重度或进行性症状加重的患者或胸片有进展的患者有益 循证医学结果SystematicCochraneReview 结节病激素治疗循证医学建议 对于需要治疗的结节病患者来说 糖皮质激素仍是治疗结节病的首选药物 A 肺功能 VC DLCO 正常的I期病人不需要激素治疗 A 伴有肺功能损害的II III期患者 需要激素治疗 A 新发现的病例对激素的反应比大于2年病程的好 A 10mg 天的维持量是有效的 且毒副作用低 B 如病人维持量 10mg 天 可以考虑联合其他制剂 B 吸入激素 多数认为对这种病因不明的全身性疾病给予局部治疗并起不到根本性作用目前还缺乏明确的关于吸入激素存在可以取代口服激素的证据 因而不作为常规治疗方法口服激素取得效果后 可以使用吸入激素维持治疗 B 剂量及疗程 炎症活动性指标 胸片 sACE Ga67肺显像 肺泡灌洗细胞成分目前无准确反映对治疗的反应 炎症活跃程度 复发的可能性及预后的指标 起始剂量 30 40mg 天 0 5mg kg体重 治疗时间至少1年 Usualprednisonetreatmentschedule Initialtreatment2wkeachdoselevel40mg 8tabs dailyor20mgtwicedailyiffeverisprominent30mg 6tabs daily single8AMdose25mg 5tabs daily singleAMdose20mg 4tabs dail