特殊类型的糖尿病lada课件

特殊类型的糖尿病与处理 第三军医大学西南医院内分泌科 新的分类法建议将糖尿病分成四大类型 即1型糖尿病 2型糖尿病 其他特殊类型妊娠期糖尿病 一 1型糖尿病 T1D 有两种亚型 一 免疫介导1型糖尿病 二 特发性1型糖尿病 二 2型糖尿病 T2D 占据本病群体之大多数 95 难于精确下定义 主要病理生理改变为从以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足到以胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗 表明其异质性 可能包含许多不同病因者 此型可发生在任何年龄 但多见于成人 尤其40岁以后起病 多数发病缓慢 症状相对较轻 半数以上无任何症状 一些患者因慢性并发症 伴发病或仅于健康检查时发现 三 其他特殊类型的糖尿病共有8个类型数十种疾病 一 细胞功能遗传性缺陷1 青年人中的成年发病型糖尿病 maturity onsetdiabetesmellitusinyoung MODY 是一组高度异质性的单基因遗传病 其主要临床特征有 1 有三代或以上家族史 符合常染色体显性遗传规律 2 发病年龄小于25岁 3 无酮症倾向 至少5年内不需用胰岛素治疗 随着分子生物学和分子遗传学技术的发展 迄今已发现6种亚型 按其发现先后 分别为 MODYl 肝细胞核因子4 HNF 4 MODY2 葡萄糖激酶 GCK MODY3 肝细胞核因子l HNF 1 MODY4 胰岛素启动子1 1PFl MODY5 肝细胞核因子l HNF 1 MODY6 神经源性分化因子1 NeuroDl BETA2 除MODY2与葡萄糖代谢途径的 感受器 GCK基因突变有关外 其余均为调节胰岛素基因表达的转录因子转录 2 线粒体基因突变糖尿病最早发现且研究较多的突变类型是线粒体tRNA亮氨酸基因中的3243位点上 引起了A到G的转换 影响胰岛B细胞氧化磷酸化障碍 抑制胰岛素分泌 其临床特点为 1 母系遗传 即家族内女性患者的子女均可能得病 而男性患者的子女均不得病 2 发病早 B细胞功能逐渐减退 自身抗体阴性 患者消瘦并多数终需胰岛素治疗 3 常伴神经性耳聋 或伴其他神经 肌肉损害表现及血乳酸增高 二 胰岛素作用遗传性缺陷包括A型胰岛素抵抗 妖精貌综合征 Rabson Menden hall综合征 脂肪萎缩型糖尿病等 三 胰腺外分泌疾病包括胰腺炎 创伤 胰腺切除术 肿瘤 囊性纤维化病和纤维钙化性胰腺病等 Menden 血色病 四 内分泌病包括肢端肥大症 Cushing综合征 胰升糖素瘤 嗜铬细胞瘤 甲状腺功能亢进症 生长抑素瘤 醛固酮增多症等 五 药物或化学品所致糖尿病包括vacor 毒鼠药吡甲硝苯脲 喷他脒 pentami dine 烟酸 糖皮质激素 甲状腺激素 二氮嗪 p受体激动剂 噻嗪类利尿药 苯妥英钠 干扰素q等 六 感染包括先天性风疹 巨细胞病毒等 七 不常见的免疫介导糖尿病例如僵人 stiffman 综合征 抗胰岛素受体抗体病等 八 其他可能与糖尿病相关的遗传性综合征包括Down综合征 Klinefelter综合征 Turner综合征 Wolfram综合征 Friedreich共济失调 Huntington舞蹈病 Laurence Moon Biedel综合征 强直性肌营养不良症 卟啉病 Prader Willi综合征等 四 妊娠期糖尿病 gestationaldiabetesmellitus GDM 妊娠过程中初次发现的任何程度的糖耐量异常 不论是否需用胰岛素或单用饮食治疗 也不论分娩后这一情况是否持续 均可认为是GDM 这不包括妊娠前已知的糖尿病患者 后者应称为 糖尿病合并妊娠 GDM患者中可能存在其他类型糖尿病 只是在妊娠期间显现出来 因此 应在产后6周以上给予复查 重新按常规诊断标准再行确认其归属 GDM在临床上的重要性在于有效处理高危妊娠 从而降低许多与之有关的围生产期疾病的患病率和病死率 一部分GDM妇女分娩后血糖恢复正常 而有些妇女在产后5 10年有发生糖尿病的高度危险性 成人隐匿性自身免疫糖尿病 LADA Latentautoimmunediabetesinadults LADA警惕披着 2型外衣 的1型糖尿病 介于1型糖尿病和2型糖尿病之间的1 5型糖尿病 1977年 英国Irvine等首先观察到非胰岛素依赖型糖尿病患者中胰岛细胞抗体 ICA 阳性者 多无肥胖 血浆C肽水平低 易出现继发口服降糖药物失效而需改用胰岛素治疗 伴有较高的自身免疫疾病史 这便是我们今天说的1 5型糖尿病 命名 成人隐匿型自身免疫糖尿病LatentAutoimmuneDiabetesinAdults LADA非胰岛素依赖性自身免疫糖尿病notinsulinrequiringautoimmunediabetes NIRAD成人自身免疫糖尿病autoimmnuediabetesofadulthood ADA 是从貌似2型糖尿病中筛选出来的1型糖尿病 根据1999年世界卫生组织 WHO 对糖尿病分型的新建议 LADA属于1型糖尿病的亚型自身免疫性缓慢起病型 倾向于将GAD Ab或ICA等胰岛自身抗体阳性的成年起病的2型糖尿病称为LADA 该类患者与经典的胰岛素依赖性糖尿病的自身免疫发病机制相同 不同之处在于其胰岛细胞所受免疫损害呈缓慢性 2001年 德国Lohmann报道1 ICA和GAD Ab皆阳性2 高滴度GAD Ab的LADA患者LADA 1型3 临床特征更类似1型糖尿病1 单个抗体阳性2 抗体低滴度LADA患者LADA 2型3 临床表现接近2型糖尿病 LADA的流行病学 我国在25个城市共46个中心联合进行了LADAChina多中心协作研究 调查了5128例15岁以上中国初诊2型糖尿病患者 发现其中LADA阳性率为6 2 我国LADA患病率高于经典1型糖尿病 与全球数据比较 LADA在中国的患病率较高 LADAChina多中心协作研究 中国25个城市共46个中心联合进行调查了5128例15岁以上初诊2型糖尿病患者 LADA患病率 发病机制 始动因素 病毒或抗原等 遗传倾向的B淋巴细胞T淋巴细胞亚群受损自身免疫调控失常 HLA等 抗体产生 ICA等 胰岛 细胞破坏胰岛素分泌减少LADA产生 1 临床前期LADA的自然病程尚不清楚 考虑两个可能性 LADA患者可能存在长期的胰岛自身免疫 缓慢进展的 细胞损伤历经数年 也可能在成年后首次出现胰岛自身免疫 具有较短的临床前期 2 LADA中自身免疫过程进展速度较慢预示其自身免疫的攻击性弱于经典的1型糖尿病 3 LADA的胰腺组织学研究报告 LADA患者存在胰岛T细胞浸润 胰岛炎 和明显的残余 细胞群 4 LADA中有关T细胞对胰岛自身抗原的反应过程知之甚少 年龄 病程 体重指数 BMI 胰岛 细胞功能 LADA诊断特点 慢性并发症 易感基因标志 体液免疫 细胞免疫 组织病理学 LADA的临床特征 胰岛功能自然过程多呈缓慢进行性减退 临床表现有很大的异质性 1 成人起病LADA的发病年龄从25 45岁不等 发病年龄多在45岁左右 2005年 国际糖尿病免疫学会 IDS 对LADA诊断年龄的建议为30岁以上 2 体重情况很多研究结果显示与抗体阴性的2型糖尿病相比 LADA患者以非肥胖多见 但是要注意的是肥胖不能作为排除LADA的依据 3 胰岛功能减退LADA患者起病时尚保存一定的胰岛 细胞功能 不需依赖胰岛素治疗 每名患者从发病至出现胰岛素依赖的时间长短不一 一般需要3 5年 根据空腹C肽下降的水平来看 LADA患者胰岛 细胞功能减退比2型糖尿病快 但比经典1型糖尿病缓慢 4 胰岛素抵抗LADA存在胰岛素抵抗 但胰岛素的分泌能力较2型糖尿病差 因此LADA兼具1型糖尿病和2型糖尿病的特点 根据GADA滴度 可将LADA患者分为LADA 1型和LADA 2型 前者体型消瘦 抗体滴度高 后者体型和2型糖尿病相似 抗体阳性但滴度低 5 并发症急性并发症中酮症酸中毒在LADA早期发生率低 慢性并发症中LADA与2型糖尿病有相似的微血管并发症 眼 肾 神经病变在早期并不普遍 但随着病程延长而增加 大血管病变发病率无明显差异 6 其他LADA作为一种自身免疫性疾病 容易伴随与1型糖尿病相关的其他自身免疫疾病 包括自身免疫甲状腺疾病 乳糜泄及艾迪生病等 推荐中国LADA患者常规筛查自身免疫甲状腺疾病 易感基因标志国内外均有报道 LADA患者具有较高的IDDM易感基因频率 如HLA DR3 DR4 BW54 DQB 57ASP 纯合子基因型等 提示LADA与2型糖尿病有明显质的不同 1型糖尿病和LADA等位基因型分布频率亦有所不同 LADA的HLA基因型与儿童期起病的典型IDDM相似 且与正常人群有重叠 其差异在于频率分布 于目前对LADA易感基因的研究多局限于1型糖尿病相关基因 且与正常人群部分重叠 故不能作为LADA诊断的独立指标 仅起辅助作用 易感基因标志 LADA患者可同时存在1型和2型DM的某些易感基因在中国人群中 HLA DQ易感基因型频率呈现由经典1型糖尿病 LADA向2型DM的递减趋势最常见的易感基因单体型为DQA1 03 DQB1 0303DQA1 03 DQB1 0401 有别于高加索人群 与其他自身免疫病的关系 中国人LADA中甲状腺过氧化物酶抗体 TPO Ab 占16 7 甲状腺球蛋白抗体 TgAb 占6 7 任一抗体阳性占18 9 亚临床甲减或甲状腺功能亢进 占27 4 最常见推荐在中国LADA患者中常规筛查自身免疫甲状腺疾病LADA可以作为自身免疫多内分泌腺病综合征 APS 的一个组成成分而存在 多为APS 型 UKPDS研究显示在不需要胰岛素治疗的DM患者中约10 GADA阳性 6 患者ICA阳性 25 34岁的患者GADA阳性率高达34 ICA达21 中国人群大样本研究结果显示 在30岁以上 起病半年不依赖胰岛素治疗的DM患者中GADA阳性率为5 9 而中国人初诊临床2型DM患者中 IAA阳性率为3 39 7 体液免疫 8 细胞免疫 LADA是T细胞介导的自身免疫性疾病 从理论上说 探讨LADA的发病机制及提高诊断效率 采取直接检测针对胰岛自身抗原的细胞免疫反应要优于测定针对同一抗原的自身抗体水平 1992年Zavala等发现LADA患者的外周血单个核细胞 PBMC 可抑制大鼠的胰岛细胞分泌胰岛素 证明LADA体内活跃着细胞介导的自身免疫反应 现在越来越多的研究关注T细胞免疫反应的变化及其检测 近年 倾向应用固相酶联免疫斑点ELISPOT技术检测PBMC分泌的细胞因子 ELISPOT较普通增殖试验更容易检测到1型糖尿病体内的GAD反应性T细胞 ELISPOT联合胰岛自身抗体检测可以提高LADA的诊断效率 9 组织病理学 经典的1型糖尿病患者存在自身免疫性胰岛炎 表现为胰岛内及其周围淋巴细胞和单核细胞浸润胰岛炎是自身免疫性糖尿病的一个特征性改变 LADA属于1型糖尿病有学者利用放射性核素显像技术检测胰岛炎的存在 以早期诊断自身免疫糖尿病 LADA诊断 中华医学会糖尿病学分会关于成人隐匿性自身免疫糖尿病 LADA 诊疗的共识中推荐的中国LADA诊断标准为 糖尿病诊断成立后 排除妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病 并具备下述3项条件者 胰岛自身抗体阳性 GADA为首先推荐检测的抗体 联合IA 2A IAA ZnT8A可提高检出率 年龄大于等于18岁 对于年龄小于18岁者 若同时满足 和 则诊断为年轻人隐匿性自身免疫性糖尿病 LADY 诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗 鉴别诊断 一 与TIDM和T2DM鉴别1 胰岛自身抗体阳性作为 细胞自身免疫的标志物 可区分LADA与2型糖尿病2 诊断糖尿病后一段时间内不依赖胰岛素则可与经典1型糖尿病鉴别 二 与糖尿病的某些临床亚型鉴别1 成人晚发型1型糖尿病 酮症酸中毒和依赖胰岛素治疗出现的早 2 细胞衰竭型2型糖尿病 为较重的T2DM 可测定胰岛自身抗体鉴别 3 线粒体糖尿病 45岁前发病 母系遗传史 基因突变 常伴神经性耳聋 治疗 糖尿病共同的治疗目标1 严格控制血糖2 保护 细胞功能3 减少慢性并发症LADA的病因治疗干预自身免疫以阻止免疫性胰岛 细胞破坏 促进胰岛 细胞再生修复 LADA治疗策略 严格控制血糖 保护胰岛 细胞功能 减少急慢性并发症的发生是糖尿病治疗的共同目标 干预自身免疫以阻止免疫性胰岛 细胞破坏或促进胰岛 细胞再生修复是LADA的病因性治疗 1 胰岛素 小剂量胰岛素疗法的有效性被进一步证明 其机制与诱导免疫耐受 促使 细胞休息 减少炎症反应等有关 对于胰岛自身抗体高滴度且代谢状况较差的LADA患者应早期使用胰岛素治疗 2 降糖口服药 注意LADA患者应避免使用磺脲类药物 这类药物可刺激胰岛素分泌 加速免疫介导的胰岛细胞破坏 二甲双胍降糖作用可能缓解高糖对胰岛细胞的刺激作用 噻唑烷二酮类药物具有抗炎和免疫调节的作用 单用或与胰岛素合用可保护LADA患者胰岛 细胞功能 罗格列酮治疗观察 噻唑烷二酮类药物除了改善胰岛素抵抗降低血糖外 还具有免疫调节作用 能够预防自身免疫糖尿病鼠 NOD小鼠 糖尿病的发生 对于既具有胰岛素抵抗 又存在胰岛自身免疫的LADA患者来说 可能会是一个理想的治疗物 LADA患者进行了为期3年的罗格列酮治疗观察口服药物治疗组的LADA患者GADAb滴度低 往往体内自身免疫程度偏轻在一研究随访的3年期间 无患者出现胰岛功能衰竭 RSG组存在短期的体重增加 平均HbA 7 0 持续3年 表明罗格列酮治疗对胰岛功能有一定的保护作用 3 其他 有研究发现低剂量雷公藤多苷对LADA患者有免疫抑制作用 呈现保护残存胰岛 细胞功能的趋势 维生素D的早期使用呈现出胰岛 细胞功能的保护作用 研究表明 使用维生素D和胰岛素联合治疗随访1年 较单用胰岛素组能更好地保护空腹C肽水平 此外 国外临床试验发现免疫调节剂皮下注射GAD65 胰岛特异性抗原GAD疫苗 对LADA患者的胰岛功能呈现保护作用 即可获得改善LADA患者 细胞功能的效果 且能保护LADA患者胰岛功能及改善血糖控制达2年之久 这些还需要进一步的研究 小剂量的