抗菌药物的合理应用课件

抗菌药的合理应用 BADBUG NODRUG NOESKAPE EnterococcusStaphylococcusKlebsiellaAcinetobacterPseudomonasEnterobacter 3 自二十世纪八十年代以来新抗菌药上市速度明显下降美国批准上市的新抗菌药物1983 2010 4 ModifiedfromSpellbergB CID2004 38 1279 03吉米沙星Gemifloxacin03达托霉素Daptomycin04替利霉素Telithromycin05替加环素Tigecycline07多立培南Doripenem07Retapamulin 08头孢罗膦Ceftaroline09特拉万星Telavancin WorldHealthDay 7April2011Antimicrobialresistanceanditsglobalspread 5 谢谢 抗菌药物的合理应用策略 一 抗菌药物临床应用的基本原则 二 抗菌药物敏感试验 三 抗菌药物的预防性应用 四 抗菌药物的联合治疗 五 抗菌药的投药法 六 根据PK PD原则制定给药方案 七 不同病理情况抗菌药物的应用 慢性咳嗽和黄痰 原因 哮喘后鼻腔鼻漏病毒感染后气道高反应性胃酸返流吸烟相关的慢性支气管炎支气管扩张症弥漫性泛细支气管炎肺泡蛋白沉积症 急性发热 WBC不高 淋巴增高 无感染灶 病毒 WBC增高 中性粒增高 核左移 可能细菌 部位 病原体 原发性菌血症 慢性发热 IE 布病 慢性感染灶 结核病 非感染性发热药物热 风湿病 恶性肿瘤 正确诊断是正确治疗的前提 发热的诊断与鉴别诊断 ImprovingtheProbabilityofPositiveClinicalOutcomes Bacteria Pharmacodynamics Toxicity Resistance Pharmacokinetics Infection HostDefenses Drug Host McKinnonPS DavisSL EurJClinMicrobiolInfectDis 2004 23 271 288 Dosingissues 一 抗菌药物的临床应用基本原则 尽早确立感染性疾病的病原诊断开始用药前先取相应标本分离病原并进行细菌药敏试验危重感染者在送验标本后立即经验治疗根据药物的抗菌谱 药动学 适应证 不良反应等结合药源价格等选用抗菌药物按照患者的生理 病理状态合理用药新生儿 老年 孕妇 乳妇 肝 肾功能减退等患者 2010CHINET主要细菌在各标本中的分布 金葡菌 11 6 克雷伯菌属 14 9 铜绿假单胞菌 16 5 不动杆菌属 21 3 变形杆菌属 4 0 克雷伯菌属 8 8 肠球菌属 22 2 大肠埃希菌 47 2 铜绿假单胞菌 10 2 肠球菌属 11 0 大肠埃希菌 21 3 金葡菌 25 9 凝 葡萄球菌 50 2 大肠埃希菌 11 5 肠球菌属 19 1 大肠埃希菌 19 6 变形杆菌属 4 0 20405株 8848株 5648株 2163株 2399株 肠球菌属 7 4 克雷伯菌属 9 0 凝 葡萄球菌 17 9 一 抗菌药物的临床应用基本原则 尽早确立感染性疾病的病原诊断开始用药前先取相应标本分离病原并进行细菌药敏试验危重感染者在送验标本后立即经验治疗根据药物的抗菌谱 药动学 适应证 不良反应等结合药源价格等选用抗菌药物按照患者的生理 病理状态合理用药新生儿 老年 孕妇 乳妇 肝 肾功能减退等患者 临床常用青霉素类药物的抗菌活性 各代头孢菌素有不同特点 各种酶抑制剂复方制剂的比较 广谱抗生素抗菌谱比较 15 抗耐药革兰阳性菌的药物 16 总体而言 对肠球菌是抑菌剂 对葡萄球菌和链球菌是慢性杀菌剂 一 抗菌药物的临床应用基本原则 尽早确立感染性疾病的病原诊断开始用药前先取相应标本分离病原并进行细菌药敏试验危重感染者在送验标本后立即经验治疗根据药物的抗菌谱 药动学 适应证 不良反应等结合药源价格等选用抗菌药物按照患者的生理 病理状态合理用药新生儿 老年 孕妇 乳妇 肝 肾功能减退等患者 一 抗菌药物的临床应用基本原则 抗菌药物需避免应用或严加控制的情况预防用药 局部用药 联合用药 病毒性感染 发热原因未查明者等适当的给药方案 剂量和疗程综合性治疗措施 二 药物敏感试验 琼脂扩散法 纸片法 Kirby bauer 测抑菌圈大小画分S I R稀释法 琼脂稀释法 肉汤稀释法 微量稀释法E测定法 Epsilometertest 测MIC值判断标准 通常根据NCCLS判断结果4 自动化药敏测MIC ATB系统 Vitek系统 MicroScan等 不宜用于细菌耐药性监测 药敏试验的临床意义 敏感 S 常规剂量时的平均血浓度超过MIC的5倍以上 用常规剂量通常有效中介 I 常规剂量时的平均血浓度等于或略高于MIC 需用高剂量或对药物浓缩部位的感染可能有效耐药 R 药物的MIC高于其常规剂量时的血浓度 通常治疗无效 TheGreekViewoftheAppropriateDefinitionsBasedontheChaosofResistanceMechanisms FalagasME KarageorgopoulosDE CID2008 46 1121MagiorakosAP etal CMI2011 2011CHINETMSSA 2954株 与MRSA 3033株 的耐药率 MRSA的耐药率 MSSA约80 和71 的MRSA对TMP SMZ和磷霉素敏感MSSA对 内酰胺类 磷霉素 利福平和左氧氟沙星的耐药率 10 TMP SMZ16 6 无利奈唑胺或替考拉宁耐药株 2011CHINET15家医院粪肠球菌 2062株 和屎肠球菌 2073株 的耐药率 屎肠球菌的耐药率 粪肠球菌 但氯霉素反之粪肠球菌对呋喃妥因 磷霉素 氨苄西林的耐药率低少数屎肠球菌 粪肠球菌对万古霉素 利奈唑胺或替考拉宁耐药 中国CHINET和上海耐药性监测网金葡菌中MRSA检出率 金葡菌中MRSA的检出率 CHINET耐药性监测网显示52 69 上海地区细菌耐药性监测网显示56 65 MRSA的检出率有所下降 24 2011年CHINET15家医院6981株克雷伯菌属耐药率 对亚胺培南和美罗培南的耐药率上升 2011年CHINET15家医院24829株肠杆菌科细菌耐药率 对碳青霉烯类的耐药率为4 1 6 1 对阿米卡星 磷霉素和两种酶抑制剂复方的耐药率 10 2005 2011年CHINET耐药监测铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药率 2011年CHINET15家医院6012株铜绿假单胞菌耐药率 耐药性逐年增加CRAB是21世纪的耐药哨兵事件 是21世纪的MRSA year 耐药性 CHINET数据 不动杆菌 2011年CHINET15家医院6723株不动杆菌属 鲍曼不动88 6 细菌的耐药率 对多黏菌素的耐药率低对亚胺培南 美罗培南的耐药率 60 对两种舒巴坦合剂的耐药率 40 60 对多数抗菌药的耐药率 60 嗜麦芽窄食单胞菌对抗菌药物的耐药率变迁 中国CHINET2005 2010 舒普深 左氧氟沙星 SMZ TMP 耐药率 米诺环素 1 细菌对受试抗菌药的耐药率近年趋向平稳 2 亚胺培南 美罗培南的耐药率25 30 3 对舒普深的耐药率为18 对特治星的耐药率为25 头孢吡肟和头孢他啶的耐药率相仿 约20 4 对环丙沙星的耐药率约25 对阿米卡星的耐药率约20 2011年CHINET15家医院嗜麦芽窄食单胞菌和伯克霍尔德菌属的耐药率 2011年CHINET15家医院16233株非发酵菌耐药率 广泛耐药 XDR 菌株在革兰阴性菌中的检出率 中国CHINET2005 2010 XDR在肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌的检出率有逐年上升的趋势 对除1或2种抗菌药 黏菌素或替加环素 外的所有抗菌药耐药的菌株 三 抗菌药物的预防应用 内科 及儿科 预防用药原则 预防一 二种特殊细菌引起感染时可能有相当效果如目的为防止任何细菌侵入 往往徒劳无功在一段时间内预防感染可能有效 如长期用药预防常不能达到目的原发疾病可以恢复 或纠正 者 预防用药可能有效 如原发病症不能治愈或纠正 或用于免疫缺陷病人 预防用药应尽可能少用或不用 可于出现感染征兆时作各种培养和药敏试验 并及早给予经验治疗 内科 儿科 预防用药可能有效者 流感病毒感染流行时对易感者 老年 婴幼儿 器官移植受者预防乙肝拉米夫定接触含HIV血或体液 接触尿液不需 风湿热复发 风心儿童 风湿热或链球菌咽峡炎儿童及成人流脑流行时 集体机构 部队 托儿所 学校 中密切接触者及家庭儿童结核病 与开放结核患者密切接触儿童 结素试验新近阳转者 内科 儿科 预防用药可能有效者 新生儿预防淋菌或衣原体眼炎流感杆菌脑膜炎 患者家中幼儿 或与患者有密切接触者卡氏肺孢菌 AIDS患者CD4 200 mm3 骨髓及某些肝移植患者霍乱密切接触者百日咳7岁以下密切接触者新生儿可能感染B组溶血链球菌者 内科 儿科 预防用药可能有效者 实验室意外感染 布鲁菌属 鼠疫杆菌 炭疽菌尿症 妊娠期 老年 婴幼儿 5岁 肝硬化腹水预防腹膜炎脑脊液鼻溢或耳溢患者 易致复发性肺脑复发性急性中耳炎疟疾 进入疫区者 外科预防用药原则 根据手术野有否污染或污染可能 决定是否预防用药清洁手术 手术野无污染通常不需预防用药 预防指征 手术野有显著污染手术范围大 时间长 污染机会大异物植入手术 如人工心瓣移植手术涉及重要器官 如发生感染将造成严重后果 如头颅手术 心脏手术高龄或免疫缺陷患者清洁 污染手术 由于手术部位存在大量寄殖菌 手术时可能污染手术野引起感染 需预防用药污染手术 手术野已严重污染 有预防用药指证手术前已存在感染 属治疗应用 不属预防应用 预防用药的选择 原则 安全有效 最好杀菌剂 不良反应少 易于给药 价格低廉根据手术部位及患者情况 考虑可能的病原菌而定多数外科手术后感染的部位在血液 细胞外液 内酰胺类和AG主要分布于细胞外液 更易在外科感染局部达有效浓度预防手术切口感染 应针对葡萄球菌 头孢唑啉预防手术部位感染 应针对脆弱拟杆菌 头霉素类 预防用药给药方法 清洁手术术前30min 2h给药 或麻醉开始时给药使手术切口暴露时局部组织中已达到足以杀灭手术过程中入侵伤口细菌的药物浓度抗菌药的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4h 总的预防用药时间不超过24h 个别情况可延长至48h手术时间较短 3h或失血量大 1500ml 者可手术中给第2剂清洁 污染手术预防用药时间为24h 必要时延长至48h污染手术 抗生素预防性应用的时间和手术切口感染的危险性Thetimingofprophylacticadministrationofantibioticsandtheriskofsurgical woundinfection NEnglJMed1992 326 281 Incision Hoursbeforeincision Hoursafterincision AntibioticAdministered n 2847 DurationofAntibioticTreatmentforPenetratingAbdominalTrauma AProspectiveTrial Prospective double blindtrial515patientsCefoxitin cefotetan 1dayvs 5daysSevereabdominaltraumadefinedbyATI 25Majorabdominalinfection abscess fasciitis peritonitis FabianTC etal Surgery 1992 112 788 794 抗菌药物联合应用的结果 联合用药之目的 增加初始恰当治疗的概率获得协同作用预防耐药性的产生 联合用药的适应证 病原未查明的严重感染单一抗菌药物不能控制的严重感染单一抗菌药物不能有效控制的混合感染需较长期用药细菌可能产生耐药者联合用药使毒性较大药物的剂量得以减少其他 加用易于渗入某些组织 如CNS 骨 的药 以更好的控制感染 抗菌药物联合应用中存在的主要问题 同类药物联合青霉素 氨苄西林1GC 3GC两种氨基糖苷类联合两种碳青霉烯类联合相同作用机制药物联合头孢菌素类 青霉素类碳青霉烯类 CPZ SB 不必要的药物联合碳青霉烯类 甲硝唑BLIC 甲硝唑万古霉素 利奈唑胺克林霉素 内酰胺类替加环素 米诺环素 缺少联合用药指征选用药物及品种不当 五 抗菌药物的投药法 1 给药途径 抗菌药物全身应用有口服 肌注或静脉给药口服 适用于轻中度感染患者 应采用口服吸收完全 生物利用度高者 60 90 以上 常用者如多西环素 米诺环素 利福平 克林霉素 头孢氨苄 头孢拉定 甲硝唑 氟康唑 氟胞嘧啶 阿莫西林 罗红霉素 SMZ TMP 左氧氟沙星等肌注 处理中等度感染患者除口服外亦可采用肌注给药 但某些药物局部刺激性较强 需与局麻剂同用 并局部可有硬结形成影响吸收 四环素盐酸盐 红霉素乳糖酸盐 万古霉素 两性霉素B等不宜肌注静脉推注或滴注 严重感染宜静脉给药 五 抗菌药物的投药法 2 给药间隔时间氨基糖苷类 氟喹诺酮类等浓度依赖性抗菌药 给药间隔时间可较长 每日给药次数可较少 1 2次 内酰胺类 大环内酯类等时间依赖性抗菌药给药间隔时间较短 需一日多次给药 五 抗菌药物的投药法 3 疗程治疗急性感染通常宜用至体温正常 症状消退后3 4天感染性心内膜炎的疗程需4 6周或更长 宜用杀菌剂伤寒在热退后至少继续用药7 10天布鲁菌病的疗程需6周以上 有的患者需用多个疗程溶血性链球菌咽炎或扁桃体炎用青霉素疗程不宜少于10天 以防止或减少风湿热发生 五 抗菌药物的投药法 流脑 流感杆菌脑膜炎疗程1周 李斯特菌 B组链球菌 革兰阴性杆菌脑膜炎2 3周CAP患者至少治疗5天 I 停止治疗前 应体温正常达48 72小时 并且存在不超过1项CAP相关的临床不稳定症状 II B VAP如非铜绿假单胞菌感染 且病人临床反映良好 无感染的临床表现 无并发症 应可将传统的14 21天疗程缩短为7天单纯膀胱炎3 5日 急性肾盂肾炎2周急性前列腺炎10天 慢性1 3个月 六 根据PK PD原则制定给药方案 根据杀菌活性对抗菌药物进行分类 第一大类 时间依赖型在药物浓度 MIC4 5倍以上时杀菌活力不再增加代表药物 内酰胺类 大环内酯类 克林霉素和万古霉素第二大类 浓度依赖型药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而增加代表药物 氨基苷类 氟喹诺酮类和甲硝唑等 0 Concentration Time hours 时间依赖性 抗菌药药效学与药动学关系研究 Cmax Peakserumconcentration AUC24 Areaunderthecurve 浓度依赖性 抗菌药物的局部应用原则 选用能杀灭或抑制局部细菌而毒性较小者选用刺激性小的药物 以免损伤局部组织不易引起过敏反应尽量采用主要供局部应用的药物 如新霉素 杆菌肽 莫匹罗星 SD 银盐等 避免用主要供全身应用的药物用于大面积烧伤或创伤时 注意因创面吸收药量过多发生不良反应的可能 1 老年感染患者抗菌药物应用原则 避免采用肾毒性药物 氨基糖苷类 万古 必须采用时按肾功能调整给药方案剂量宜适当减少 或用最小有效量宜选用杀菌剂 2 抗菌药物在新生儿患者中的应用 药物的给药间期通常较成人或年长儿为长主要经肝脏代谢的抗菌药 如氯霉素 磺胺药 及经肾排泄的抗菌药 如氨基糖苷类 万古霉素 应尽量避免应用 必须采用时应进行血药浓度监测不可用氟喹诺酮类不宜肌注给药需按日龄而调整给药方案 1个月内 3 妊娠期患者用药FDA妊娠期用药分类 A类 在孕妇中进行的研究无危险性 B类 动物实验无危险性 但人类研究无足够资料 或动物中有毒性 人类研究无危险性 C类 动物实验有毒性 人类研究资料少 但药物的应用可能利大于弊 D类 已证实对人类的危险性 但药物的应用获益可能大 X类 人类中可致胎儿异常 危险性大于受益 抗菌药物在孕妇中的危险性分类 根据美国FDA分类 1 肝功能减退时抗菌药物的应用 1 主要经肝脏清除 肝功能减退时清除减少 但并无明显毒性反应发生 处理 慎用或减量 大环内酯类 除外酯化物 林可 克林 2 主要经肝或相当量经肝清除 肝功能减退时清除减少或代谢物排出减少导致毒性反应 处理 避免应用 氯霉素 利福平 红霉素酯化物 氨苄西林酯化物 异烟肼 两性B 四 磺 酮康唑等 1 肝功能减退时抗菌药物的应用 3 经肝 肾清除 肝功能减退时血浓度增高 如同时有肾功能减退 血浓度增高更明显 处理 严重肝病时减量 哌拉西林 阿洛西林 美洛西林 头孢菌素类 头孢噻吩 头孢噻肟 头孢曲松 头孢哌酮 氨曲南 喹诺酮类 氟罗 环丙 氧氟 诺氟等 4 主要经肾排泄处理 不需调整剂量氨基糖苷类 青霉素 头孢唑啉 头孢他啶 万古 多黏 肾功能减退时抗菌药物的选用 1 用正常剂量