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第四章酰化反应 药物合成技术 1 目标要求 掌握氧酰化和氮酰化 2 3 熟悉傅克反应 了解Hoesch反应和Vilsmeier反应 4 3 2 一 酰化反应的概念 酰化反应 AcylationReaction 是指有机化合物分子中与碳 氧 氮 硫等原子相连的氢被酰基取代的反应 式中的RCOZ为酰化剂 Z代表X OCOR OH OR NHR等 SH为被酰化物质 S Ar等 3 二 酰化反应的类型 一 根据接受酰基的原子不同酰化反应可分氧酰化氮酰化碳酰化 二 根据酰基的引入方式不同 酰化反应可分为直接酰化法间接酰化法 酰化反应中 氧 氮原子上引入酰基的反应多数属于直接亲电酰化反应 而在碳原子上引入酰基 有的为亲电酰化 有的属于亲核酰化 4 直接酰化法 1 直接亲电酰化 5 直接酰化法 2 直接亲核酰化 6 直接酰化法 3 直接自由基酰化 7 间接酰化法 1 间接亲电酰化 8 间接酰化法 2 间接亲核酰化 9 反应难易取决于醇的亲核能力及酰化试剂的活性 一 醇的O 酰化 一般情况下 伯醇 仲醇 叔醇 对于醇的酰化常用的酰化剂有羧酸 羧酸酯 酸酐 酰氯 酰胺 烯酮等 10 一 醇的O 酰化 一 反应机制 反应通式 反应机理 由于反应为可逆平衡反应 为促进反应完全 常采用增大其中一种反应物 醇或酸 的配比 或除去其中一种生成物 水或酯 11 一 醇的O 酰化 二 影响因素1 反应温度与催化剂为了加快反应速度 缩短反应时间 多采用加热回流的方法以提高反应温度 并常加入催化剂使反应尽快达到平衡 降血脂药物氯贝丁酯 安妥明 clofibrate 1 合成 12 一 醇的O 酰化 二 影响因素2 配料比与反应产物改变反应平衡的方法有增大反应物 酸或醇 的配比 或不断地将反应生成物从反应系统中除去 加入脱水剂 如浓硫酸 无水氯化钙 无水硫酸铜等 共沸脱水法 如苯 甲苯 二甲苯等与水形成具有较低共沸点的二元或三元共沸混合物 13 一 醇的O 酰化 二 影响因素3 反应物的结构羧酸的结构对反应速度的影响除了电子效应影响着羰基碳的亲电能力外 主要是立体效应对反应速度起着主导作用 立体位阻越大 反应越困难 一般情况下伯醇易于反应 仲醇次之 叔醇则由于立体位阻而使反应更加困难 14 一 醇的O 酰化 三 应用实例例1盐酸普鲁卡因 ProcaineHydrochloride 的合成 15 一 醇的O 酰化 三 应用实例例2雌激素雌二醇戊酸酯 EstradiolValerate 的合成 16 一 醇的O 酰化 三 应用实例例3对氨基苯甲酸乙酯的合成 局部麻醉药苯佐卡因原料 1 性状 无色斜方形结晶 mP92 bP183 184 1g本品溶于250mL水 5mL乙醇 2mL氯仿 2 制法 于反应瓶中加入无水乙醇80ml 在冷却下通入干燥的HCl气体至饱和 质量约增加20g 加入对氨基苯甲酸12g 约0 088mol 加热回流2h 蒸出大部分乙醇 倒入300ml水中成透明溶液 慢慢加入碳酸钠溶液至石蕊变色 析出固体 然后冷却 过滤 水洗 干燥 得对氨基苯甲酸乙酯10g 收率69 mP91 17 一 羧酸为酰化剂1 反应机制 二 氮原子上的酰化反应 首先氨基氮原子的未共用电子对向羰基碳原子作亲核进攻 形成过渡状配位化合物 然后脱水形成酰胺 故不适于热敏性酸或胺 18 羧酸是一个弱酰化剂 对于弱碱性氨基化合物若直接用羧酸酰化较为困难 反应中可加入缩合剂以提高反应活性 活性磷酸酯类是近年发展较快的一类N 酰化偶合剂 这些试剂在反应中可迅速转化成相应的酯类活性中间体与胺反应生成酰胺 二 氮原子上的酰化反应 19 此类试剂由于具有活化能力强 反应条件温和 光学活性化合物不发生消旋化等特点 广泛应用于肽类或 内酰胺类化合物的合成中 如苯并三唑基磷酸二乙酯 BDP 二 氮原子上的酰化反应 20 2 影响因素 1 催化剂为加快酰化反应的速度 有时需加入少量强酸作为催化剂 二 氮原子上的酰化反应 21 2 胺的结构羧酸作为酰化剂一般用于碱性较强的胺类 氨基氮原子上的电子云密度愈大 空间位阻愈小 则反应活性愈强 胺类化合物酰化反应的活性 伯胺 仲胺 脂肪胺 芳香胺 在芳香族胺类化合物中 芳环上有给电子基团时 反应活性增强 反之 有吸电子基团时 则反应活性下降 二 氮原子上的酰化反应 22 3 配料比与水 二 氮原子上的酰化反应 为加快反应到达平衡并向生成酰胺的方向移动 必须使反应物之一过量 通常是羧酸过量 移去反应生成的水对酰化反应有利 一般在高温下脱水 但对于热敏性酸或胺是不适用的 若在反应物中加入甲苯或二甲苯进行共沸蒸馏 同样能脱去水份 也可加入化学脱水剂以吸收反应生成的水 23 3 应用实例例1 抗结核药异烟肼 Isoniazid11 的合成 二 氮原子上的酰化反应 24 3 应用实例例2 解热镇痛药对乙酰氨基酚 扑热息痛 Paracetamol12 的合成 二 氮原子上的酰化反应 25 二 羧酸酯为酰化剂 二 氮原子上的酰化反应 1 反应机制 羧酸酯为酰化剂的N 酰化反应过程也可以视为酯的氨解反应 26 对羧酸酯而言 酰基上R空间位阻越大 则活性越小 酰化反应速率越慢 需要在较高温度或一定压强下进行反应 反之 若R空间位阻越小 且具有吸电子作用 氯乙酸酯 腈乙酸酯 丙二酸二乙酯 乙酰乙酸酯等 则活性高 酯结构中的离去基团 越稳定 活性越高 反应越易进行 对胺而言 空间位阻越小 碱性越强活性越高 反之越小 二 氮原子上的酰化反应 27 例如磺胺甲噁唑中间体的合成 采用羧酸酯与活性高的氨气 在较温和的条件下反应 二 氮原子上的酰化反应 羧酸二酯与二胺类化合物反应时 如果能生成六员环的化合物 则反应更易进行 活性更大 例如哌拉西林等青霉素类药物中间体乙基 2 3 哌嗪二酮 催眠药苯巴比妥等药物的合成 28 例如哌拉西林等青霉素类药物中间体乙基 2 3 哌嗪二酮的合成 二 氮原子上的酰化反应 例如催眠药苯巴比妥等药物的合成 29 2 催化剂的影响在反应中常用碱作为催化剂脱掉质子 以增加胺的亲核性 常用的碱性催化剂有 二 氮原子上的酰化反应 一般来说 反应物的活性越大时 可选择较弱的碱催化 反之 反应物的活性越小时 则选用较强的碱催化 30 二 氮原子上的酰化反应 31 3 活性酯及其应用 1 芳环上具有强吸电子基的取代酚与羧酸形成的酚酯 如羧酸的对硝基苯酯 五氟酚酯等均为活性酯常用于酰胺的制备 二 氮原子上的酰化反应 32 2 羧酸与炔进行加成反应生成的烯醇酯 如羧酸异丙烯酯 可在室温下与伯胺和环状仲胺反应生成酰胺 二 氮原子上的酰化反应 此类反应可被所催化 反应几乎可以在中性条件下进行 其特点是反应条件温和 生成的烯醇酯不用分离直接与胺反应生成酰胺 且对分子中的羟基 硫醇及咪唑等不影响 在小分子肽类化合物合成中 消旋化程度低 收率高 33 三 酸酐为酰化剂 二 氮原子上的酰化反应 1 反应机制 酸酐是活性较强的酰化剂 可用于各种结构胺的酰化 其反应为不可逆反应 R R R R R R R R R C O 2 O H N R C R O C O O R C O C O R O H N H N R C O N R C O O H 34 2 反应条件及酰化剂最常用的酸酐是乙酐 由于其酰化活性较高 通常在20 90 即可顺利反应 二 氮原子上的酰化反应 羧酸 磺酸混合酸酐 在一定条件下 使羧酸与磺酰氯作用产生混合酸酐 此混合酸酐不经分离可直接与胺反应制得酰胺 羧酸 磷酸混合酸酐 羧酸与磷酸衍生物形成的混合酸酐 35 四 酰氯为酰化试剂 二 氮原子上的酰化反应 1 反应机理 酰氯化学活性很强 很容易与胺反应生成酰胺 2 反应条件 反应中有氯化氢生成 为了防止其与胺反应生成铵盐 常加入碱性试剂以中和生成的氯化氢 中和氯化氢的方法 使用过量的胺反应 加入吡啶 三乙胺 强碱性季铵类化合物等有机碱 加入氢氧化钠 碳酸钠乙酸钠等无机碱 36 3 应用实例 二 氮原子上的酰化反应 抗生素羧苄西林 37 碳原子上的酰化反应指的是在芳烃 烯胺 活性亚甲基化合物等碳原子上引入羰基 从而得到醛 酮类化合物的反应 且有机物的碳架发生了变化的反应 三 碳原子上的酰化反应 反应机理上解释 芳烃的C 酰化属于亲电取代反应 而烯胺 活性亚甲基化合物的C 酰化属于亲核反应 38 一 芳烃的C 酰化 三 碳原子上的酰化反应 1 Friedel Crafts酰化反应 在氯化铝或其他Lewis酸 或质子酸 催化下 酰化剂与芳烃发生芳环上的亲核取代 生成芳酮的反应 称为Friedel Crafts酰化反应 简称F C反应 常用的酰化试剂有酰卤 酸酐 羧酸酯 羧酸等 酰卤的反应活性顺序为 酰碘 酰溴 酰氯 酰氟 39 2 主要影响因素 三 碳原子上的酰化反应 酰化反应的催化剂为Lewis酸或质子酸 催化能力Lewis酸大于质子酸 常用的Lewis酸催化剂为 催化剂的影响 40 酰化剂结构的影响 三 碳原子上的酰化反应 酰基的 位为叔碳原子时 受的作用容易脱羧形成叔碳原子 因此主要得到的是烃化物 41 酰化剂结构的影响 三 碳原子上的酰化反应 当用 不饱和脂肪酰氯与芳烃反应时 需要严格控制反应条件 否则因分子中存在烯键 在的催化下可进一步发生分子内烃化反应而环合 42 混合酸酐也可做为芳烃的C 酰化剂 如羧酸与磺酸的混合酸酐 常用三氟甲磺酸的混合酸酐 是一个很活泼的酰化试剂 它可以在没有催化剂存在下很温和地进行酰化 三 碳原子上的酰化反应 43 被酰化物质结的影响Friedel Crafts酰化反应是亲电取代反应 遵循芳环亲电取代反应的规律 三 碳原子上的酰化反应 当芳环上含有给电子基时 反应容易进行 当芳环上有吸电子基时 C 酰化反应难以进行 当芳环上酰基的两侧都有给电子基时 则可以抵消酰基的吸电子作用 而且由于立体原因使羰基不能与芳环共平面 电子轨道不能相互重叠 因而显示不出酰基的钝化作用 这样可以引入第二个酰基 44 溶剂的影响C 酰化生成的芳酮与的配合物多数为黏稠的液体或固体 所以在反应中常需加入溶剂 因此溶剂对反应的影响很大 不仅可以影响收率而且对酰基引入的位置也有影响 如用邻苯二甲酸酐对萘进行酰化 三 碳原子上的酰化反应 45 2 Hoesch反应 三 碳原子上的酰化反应 腈类化合物与氯化氢在LEWIS酸催化下 与含羟基或烷氧基的芳烃进行反应 可生成相应的酮亚胺 再经水解得含羟基或烷氧基的芳酮 此反应被称为Hoesch反应 46 催化剂一般选用无水氯化锌 也可以用氯化铝 氯化铁等 溶剂以无水乙醚最好 冰醋酸 氯仿 乙醚 丙酮 氯苯等也可以使用 反应一般在低温下进行 三 碳原子上的酰化反应 47 3 Reimer Tiemann反应 三 碳原子上的酰化反应 酚类与氯仿在强碱条件下加热 生成芳香族羟基醛的反应称为Reimer Tiemann反应 Reimer Tiemann反应适用于酚类和某些杂环化合物的酰化反应 甲醛基一般取代在羟基的邻位 对位异构体较少 48 4 Cattermann及Cattermann Koch反应 三 碳原子上的酰化反应 Cattermann反应是以氰化氢和氯化氢为酰化试剂氯化锌或氯化铝为催化剂 在芳环上引入一个甲酰基 Cattermann Koch反应是用一氧化碳和氯化氢的混合物与芳环反应生成芳香醛 49 5 Vilsmeier反应 三 碳原子上的酰化反应 以氮取代的甲酰胺为甲酰化剂 在三氯氧磷作用下 在芳环及芳杂环上引入甲酰基的反应 称为Vilsmeier反应 本反应是在N N 二烷基苯胺 酚类 酚醚及多环芳烃等较活泼的芳香族化合物的芳环上引入甲酰基的最常用的方法 抗肿瘤药N 甲酰溶肉瘤素和异芳芥的中间体苯甲醛氮芥 18 制备 50 二 羰基化合物的 位C 酰化1 活性亚甲基化合物的 位C 酰化活性亚甲基上的氢原子具有一定的酸性 在强碱作用下可以在活性亚甲基的碳原子上引入酰基 得到 二酮 酮酸酯等类化合物 三 碳原子上的酰化反应 51 三 碳原子上的酰化反应 1 反应条件 活性亚甲基的C 酰化比C 烃化反应困难 所以常用强碱 如等 做催化剂 还可以用镁在乙醇中 加少量的为活化剂 与活性亚甲基化合物反应 生成乙氧基镁盐在苯 乙醚等溶剂中有较好的溶解度 并能顺利地与酰化剂反应 常用酰氯或酸酐为酰化剂 羧酸 酰基咪唑等也可以应用 反应中为避免酰化剂被分解 常用乙醚 四氢呋喃 DMF DMSO等惰性溶剂 52 三 碳原子上的酰化反应 2 药物合成中的应用 利用此反应在活性亚甲基上引入酰基 再经适当的转化 可以制备 二酮 酮酸酯 结构特殊的酮等类化合物 如乙酰乙酸乙酯与酰氯作用得到二酰基取代的乙酸酯 53 三 碳原子上的酰化反应 丙二酸酯制备 酰基取代的丙二酸酯 这类化合物在酸性条件下不稳定 加热易脱羧 利用此性质 可以