膜表面受体及跨膜信号转导.doc

14.4 膜表面受体及跨膜信号转导G蛋白偶联型受体G蛋白第二信使G蛋白偶联受体介导的信号传导系统G蛋白偶联受体的信号转导途径由四部分组成：a 细胞膜受体b G蛋白c 第二信使d 效应物激素配体与G蛋白偶联受体结合后导致受体构象改变，其上与Gs结合位点暴露，受体与Gs在膜上扩散导致两者结合，形成受体-Gs复合体后，Gs亚基构象改变，排斥GDP，结合了GTP而活化，亚基从而与亚基解离，同时暴露出与环化酶结合位点；亚基与环化酶结合而使后者活化，利用ATP生成cAMP。cAMP产生后，与依赖cAMP的蛋白激酶（PKA）的调节亚基结合，并使PKA的调节亚基和催化亚基分离，活化催化亚基，催化亚基将代谢途径中的一些靶蛋白中的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化，将其激活或钝化。这些被磷酸化共价修饰的靶蛋白往往是一些关键调节酶或重要功能蛋白，因而可以介导胞外信号，调节细胞反应。信号传导的终止是依赖于cAMP信号的减少完成的。在G蛋白活化一段时间后，亚基上的GTP酶活性使结合的GTP水解为GDP,亚基恢复最初构象，从而与环化酶分离，环化酶活化终止，亚基从新与亚基复合体结合。这样减少了cAMP的产生，同时cAMP的磷酸二酯酶（PDE）的催化下降解生成5-AMP。当cAMP信号终止后，靶蛋白的活性则在蛋白质脱磷酸化作用下恢复原状。激酶科技名词定义中文名称：激酶 英文名称：kinase 定义：(1)全称“磷酸激酶(phosphokinase)”。催化ATP上的5-磷酸基团转移到其他化合物上的酶。也偶尔催化其他三磷酸核苷上磷酸基团转移。(2)催化酶原转变为有活性的酶。 所属学科：生物化学与分子生物学（一级学科）；酶（二级学科） 本内容由全国科学技术名词审定委员会审定公布 kinase 在生物化学里，激酶是一类从高能供体分子（如ATP）转移磷酸基团到特定靶分子（底物）的酶；这一过程谓之磷酸化。 一般而言，磷酸化的目的是“激活”或“能化”底物分子，增大它的能量，以使其可参加随后的自由能负变化的反应。所有的激酶都需要存在一个二价金属离子（如Mg2+或Mn2+），该离子起稳定供体分子高能键的作用，且为磷酸化的发生提供可能性。 最大的激酶族群是蛋白激酶。蛋白激酶作用于特定的蛋白质，并改变其活性。这些激酶在细胞的信号传导及其复杂的生命活动中起到了广泛的作用。其他不同的激酶作用于小分子物质（脂质、糖、氨基酸、核苷等等），或者为了发出信号，或者使它们为代谢中各种生化反应作好准备“激酶”的本意指的是使底物分子“激动”的酶，所以一般指从一个三磷酸核苷转移磷酸基至受体分子的酶，受体分子通过这个磷酸基的转移获得能量而被激活（变得更不稳定），所以很多的激酶需要从NTP转移磷酸基，但正如jensen所举的例子，激酶有时也可以由AMP及焦磷酸转移磷酸基，虽然一般来说，AMP和焦磷酸不能称之为高能化合物，但是“高能”与“低能”是相对的，没有绝对的标准，与磷酸化酶使用无机磷酸作为磷酸基供体相比，AMP与焦磷酸显然也是“高能”的。 细胞信号转导细胞信号转导是指细胞通过胞膜或胞内受体感受信息分子的刺激，经细胞内信号转导系统转换，从而影响细胞生物学功能的过程。水溶性信息分子及前列腺素类（脂溶性）必须首先与胞膜受体结合，启动细胞内信号转导的级联反应，将细胞外的信号跨膜转导至胞内；脂溶性信息分子可进入胞内，与胞浆或核内受体结合，通过改变靶基因的转录活性，诱发细胞特定的应答反应。目录基本介绍 转导受体 1. 膜受体 2. 胞内受体受体与配体作用 传递途径 细胞凋亡 研究进展基本介绍 转导受体 1. 膜受体 2. 胞内受体受体与配体作用 传递途径 细胞凋亡 研究进展展开编辑本段基本介绍细胞信号转导是指细胞外因子通过与受体(膜受体或核受体)结合，引发细胞内的一系列生物化学反应以及蛋白间相互作用，直至细胞生理反应所需基因开始表达、各种生物学效应形成的过程。现已知道，细胞内存在着多种信号转导方式和途径，各种方式和途径间又有多个层次的交叉调控，是 细胞信号转导一个十分复杂的网络系统。 高等生物所处的环境无时无刻不在变化，机体功能上的协调统一要求有一个完善的细胞间相互识别、相互反应和相互作用的机制，这一机制可以称作细胞通讯(CellCommunication)。在这一系统中，细胞或者识别与之相接触的细胞，或者识别周围环境中存在的各种信号(来自于周围或远距离的细胞)，并将其转变为细胞内各种分子功能上的变化，从而改变细胞内的某些代谢过程，影响细胞的生长速度，甚至诱导细胞的死亡。 这种针对外源性信号所发生的各种分子活性的变化，以及将这种变化依次传递至效应分子，以改变细胞功能的过程称为信号转导(SignalTransduction)，其最终目的是使机体在整体上对外界环境的变化发生最为适宜的反应。在物质代谢调节中往往涉及到神经内分泌系统对代谢途径在整体水平上的调节，其实质就是机体内一部分细胞发出信号，另一部分细胞接收信号并将其转变为细胞功能上的变化的过程。所以，阐明细胞信号转导的机理就意味着认清细胞在整个生命过程中的增殖、分化、代谢及死亡等诸方面的表现和调控方式，进而理解机体生长、发育和代谢的调控机理。 编辑本段转导受体膜受体1环状受体(离子通道型受体) 多为神经递质受体,受体分子构成离子通道。受体与信号分子结合后变构 细胞信号转导，导致通道开放或关闭。引起迅速短暂的效应。 2蛇型受体 7个跨膜-螺旋受体，有100多种，都是单条多肽链糖蛋白，如G蛋白偶联型受体。 3单跨膜-螺旋受体 包括酪氨酸蛋白激酶型受体和非酪氨酸蛋白激酶型受体。 （1）酪氨酸蛋白激酶型受体这类受体包括生长因子受体、胰岛素受体等。与相应配体结合后，受体二聚化或多聚化，表现酪氨酸蛋白激酶活性，催化受体自身和底物Tyr磷酸化，有催化型受体之称。 （2）非酪氨酸蛋白激酶型受体，如生长激素受体、干扰素受体等，。当受体与配体结合后，可偶联并激活下游不同 的非受体型TPK，传递调节信号。 胞内受体位于胞液或胞核，结合信号分子后，受体表现为反式作用因子，可结合DNA顺式作用元件，活化基因转录及表达。包括类固醇激素受体、甲状腺激素受体等。胞内受体都是单链蛋白，有4个结构区：高度可变区DNA结合区激素结合区绞链区。 编辑本段受体与配体作用特点是：高度亲和力，高度特异性，可饱和性 1受体：位于细胞膜上或细胞内，能特异性识别生物活性分子并 细胞信号转导与之结合，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，膜受体多为镶嵌糖蛋白：胞内受体全部为DNA结合蛋白。受体在细胞信息传递过程中起极为重要的作用。 2G蛋白：即鸟苷酸结合蛋白，是一类位于细胞膜胞浆面、能与GDP或GTP结合的外周蛋白，由、三个亚基组成。以三聚体存在并与GDP结合者为非活化型。当亚基与GTP结合并导致二聚体脱落时则变成活化型，可作用于膜受体的不同激素,通过不同的G蛋白介导影响质膜上某些离子通道或酶的活性，继而影响细胞内第二信使浓度和后续的生物学效应。 编辑本段传递途径1G蛋白介导的信号转导途径G蛋白可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合。由x和亚基组成的异三聚体在膜受体与效应器之间起中介作用。小G蛋白只具有G蛋白亚基的功能，参与细胞内信号转导。信息分子与受体结合后，激活不同G蛋白，有以下几种途径：（1）腺苷酸环化酶途径通过激活G蛋白不 细胞信号转导同亚型，增加或抑制腺苷酸环化酶（AC）活性，调节细胞内cAMP浓度。cAMP可激活蛋白激酶A（PKA），引起多种靶蛋白磷酸化，调节细胞功能。（2）磷脂酶途径激活细胞膜上磷脂酶C(PLC)，催化质膜磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）水解，生成三磷酸肌醇（IP3）和甘油二酯（DG）。IP3促进肌浆网或内质网储存的Ca2+释放。Ca2+可作为第二信使启动多种细胞反应。Ca2+与钙调蛋白结合，激活Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶或磷酸酯酶，产生多种生物学效应。DG与Ca2+能协调活化蛋白激酶C（PKC）。 2受体酪氨酸蛋白激酶(RTPK)信号转导途径受体酪氨酸蛋白激酶超家族的共同特征是受体本身具有酪氨酸蛋白激酶（TPK）的活性，配体主要为生长因子。RTPK途径与细胞增殖肥大和肿瘤的发生关系密切。配体与受体胞外区结合后，受体发生二聚化后自身具备(TPK)活性并催化胞内区酪氨酸残基自身磷酸化。RTPK的下游信号转导通过多种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的级联激活：（1）激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），（2）激活蛋白激酶C（PKC），（3）激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K），从而引发相应的生物学效应。 3非受体酪氨酸蛋白激酶途径此途径的共同特征是受体本身不具有TPK活性，配体主要是激素和细胞因子。其调节机制差别很大。如配体与受体结合使受体二聚化后，可通过G蛋白介导激活PLC-或与胞浆内磷酸化的TPK结合激活PLC-，进而引发细胞信号转导级联反应。 4受体鸟苷酸环化酶信号转导途径一氧化氮（NO）和一氧化碳（CO）可激活鸟苷酸环化酶（GC），增加cGMP生成，cGMP激活蛋白激酶G（PKG），磷酸化靶蛋白发挥生物学作用。 5核受体信号转导途径细胞内受体分布于胞浆或核内，本质上都是配体调控的转录因子，均在核内启动信号转导并影响基因转录，统称核受体。核受体按其结构和功能分为类固醇激素受体家族和甲状腺素受体家族。类固醇激素受体（雌激素受体除外）位于胞浆，与热休克蛋白（HSP）结合存在，处于非活化状态。配体与受体的结合使HSP与受体解离，暴露DNA结合区。激活的受体二聚化并移入核内，与DNA上的激素反应元件（HRE）相结合或其他转录因子相互作用，增强或抑制基因的转录。甲状腺素类受体位于核内，不与HSP结合，配体与受体结合后，激活受体并以HRE调节基因转录。 总之，细胞信息传递途径包括配体受体和转导分子。配体主要包括激 细胞信号转导素细胞因子和生长因子等。受体包括膜受体和胞内受体。转导分子包括小分子转导体和大分子转导蛋白及蛋白激酶。膜受体包括七个跨膜螺旋受体和单个跨膜螺旋受体，前一种膜受体介导的信息途径包括PKA途径，PKC途径，Ca离子和钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径和PKG途径，第二信使分子如cAMP、DG、IP3、Ca、cGMP等参与这些途径的信息传递。后一种膜受体介导TPKRasMAPK途径和JAKSTAT途径等。胞内受体的配体是类固醇激素、维生素D3、甲状腺素和维甲酸等，胞内受体属于可诱导性的转录因子，与配体结合后产生转录因子活性而促进转录。通过细胞信息途径把细胞外信息分子的信号传递到细胞内或细胞核，产生许多生物学效应如离子通道的开放或关闭和离子浓度的改变酶活性的改变和物质代谢的变化基因表达的改变和对细胞生长、发育、分化和增值的影响等。 编辑本段细胞凋亡细胞凋亡是一个主动的信号依赖过程，可由许多因素诱导，如放射线照射、缺血缺氧、病毒感染、药物及毒素等。这些因素大多可通过激活死亡受体而触发细胞凋亡机制。死亡受体存在于细胞表面。属于肿瘤坏死因子受体超家族，它们与相应的配体或抗体结合而活化后，其胞浆区即可与一些信号转导蛋白结合，其中重要的是含有死亡结构域的胞浆蛋白。它们通过死亡结构域一方面与死亡受体相连，另一方面与下游的capase蛋白酶结合，使细胞膜表面的死亡信号传递到细胞内。 capase蛋白酶家族作为细胞凋亡的执行者，它们活化后进一步剪切底物，如多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）该酶与DNA修复及基因完整性监护有关，PARP被剪切后，失去正常的功能，使受其抑制的核酸内切酶活性增高，裂解核小体间的DNA，最终引起细胞凋亡。这个过程可概括为：死亡受体含有死亡结构域的胞浆蛋白capase蛋白酶家族底物PARP染色体断裂细胞凋亡。不同种类的细胞在接受不同的细胞外刺激后引起凋亡的形态学改变是高度保守的，但是它们并不是遵循同一种固定的或有规律的模式进行，而是通过各自的信号转导途径来传递胞膜上的死亡。 编辑本段研究进展细胞信号通路出现故障导致癌症 有2项新的研究对助长正常细胞转变为2种最致命癌症的基因组的变异进行了描述，它们是多形性胶质母细胞瘤（这是最常见类型的脑癌）和胰腺癌。尽管每种癌症类型的特异性基因组变异每个肿瘤都有所不同，但这2项研究披露了一个核心组的细胞信号通路和调节过程出现了偏差，从而导致了疾病的发生。 在第一项研究中，D.WilliamsParsons及其同事对来自22个人类胶质母细胞瘤样本的2万多个编码蛋白质的基因序列进行了分析，以期发现可能的变异。另外，他们还观察那些有着肿瘤特异性变化的基因表达谱以及被拷贝基因的数量。他们发现了多种的影响基因的变异，而这些变异从前并没有与这些肿瘤挂上钩。有一种叫做IDH1的基因容易在所谓的“继发性胶质母细胞瘤”中发生变异，这种继发性胶质母细胞瘤起源于低度恶性的肿瘤，同时也出现于较年轻的病人中。在这一小型的研究中，病人的肿瘤如果有IDH1变异的话会有较长的生存时间，这表明IDH1基因是一种可用于筛选和治疗的有用的临床标记，尽管这些结果还需要在一个更大的实验分析中得到证实。在第2项研究中，同一批的科学家对胰腺癌的基因组成进行了调查。胰腺癌是一种常常在发现的时候已经处于晚期的癌症，而且对这种癌症的治疗方法十分匮乏。 SianJones及其同事对24例人类胰腺肿瘤的样本应用了相同的基因组策略，他们报道说，有一核心组的12种细胞信号通路或调节过程在70-100%的这些肿瘤中都逐一出现了基因变异，表明这些通路的中断是胰腺肿瘤发展的重大特征的形成原因。文章的作者得出结论：“治疗研发的最大希望可能是