人禽流感疫苗研究进展课件

人禽流感疫苗研究进展 原型疫苗 Mock upVaccine Mimicsthecharacteristicsofapandemicvirus 最大限度地模拟大流行流感病毒的生物学特征 Containsviralantigenstowhichhumansareimmunologicallyna ve 带有人类免疫空白的病毒抗原 Confersprotectionagainstthepandemicvirus 可保护大流行流感病毒的感染 H5N1病毒进化的多样性 从1996 至今 多分支H5N1在禽类流行 Cladesco circulatinginbirdsinthepast3years 1 2 3 4 5 6 7 8 9 HIReactionsofInfluenzaH5Viruses 1 A VIETNAM 1194 04 2 A VIETNAM 1203 04 3 A THAILAND 16 04 4 A INDONESIA 5 05 5 A INDONESIA CDC357 06 6 A INDONESIA CDC625 06 7 A TURKEY 15 05 8 A w swan MG 244 05RG 9 A b hgs QINGHAI 1 05 10 A turkey TURKEY 1 05 11 A duck HUNAN 15 04 12 A ANHUI 1 05 13 A GUANGXI 1 05 640 320 nd 80 nd nd 80 80 80 80 nd nd nd nd 160 160 10 40 40 20 20 10 nd 80 40 10 nd 160 160 10 20 10 10 10 10 nd 80 20 20 20 10 10 320 320 80 40 40 40 80 20 10 20 nd 10 10 320 640 40 40 80 80 nd 20 10 10 nd 80 40 160 80 1280 1280 640 320 nd 20 20 10 nd 10 10 40 40 40 640 320 80 nd 10 10 10 20 10 10 20 40 40 640 320 1260 160 10 10 10 20 40 40 80 80 160 1280 640 320 160 20 40 40 20 20 nd 40 nd nd 320 320 160 320 nd nd nd nd 160 80 40 20 40 20 20 40 nd 160 160 nd nd 10 10 40 20 40 40 10 20 nd 160 640 320 nd 20 10 20 10 20 40 10 20 nd nd 160 160 A VN 1194 04 A VN 1203 04 A TH 16 04 A INDO 5 05 A INDO 357 06 A INDO 625 06 A TURKEY 15 05 A ws MG 244 05 A bhg QINGHAI 1 05 A ty TURKEY 1 05 A dk HUNAN 15 04 A ANHUI 1 05 A GUANGXI 1 05 ReferenceFerretAntisera Clade2 1 Clade2 2 Clade2 3 Clade1 notdone 人禽流感H5N1疫苗的关键问题 野生型病毒 高致病性病毒种子株改造成低致病性病毒 对于人类低的免疫原性 接种要求高的抗原含量 各分支存在抗原的多样性 缺乏交叉免疫反应 佐剂是必需和有益的 提高免疫原性节约抗原交叉保护 人禽流感疫苗种子株的筛选 VaccinevirusdevelopmentVirustitration ferrettest22dRGrescue21dRGvirusineggs lethality titration stocks 3dRGviruschickenIVPItest10dRGvirusferrettest17dRGvirusplaquing3dRGvirussequencing3d 41days 41days RGvirustomanufacturersday27 H5N1 Pandemic Availabilityofvaccineviruses RGvirustomanufacturersday41 人禽流感疫苗株生产工艺 鸡胚及Vero细胞基质疫苗 人禽流感疫苗临床试验 H5N1灭活疫苗研究进展 H5N1灭活疫苗研究进展 H5N1其它类型疫苗研究进展 减毒活疫苗 caA AnnArbor 6 60 MedImmune 低的免疫原性原因在于重配的H5N1在上呼吸道复制受限组分疫苗 ProteinScience rHA蛋白由杆状病毒载体蠕虫表达可以用于季节性流感和大流感疫苗的生产 该技术的季节性流感疫苗已经三期临床 美国巴斯德 儿童 疫苗类型 亚单位H5N1疫苗45 g 剂 2针年龄组 2 9岁人数 91中和抗体结果 第56天抗体4倍增高 美国巴斯德 老年人 疫苗类型 亚单位H5N1疫苗90或45 g 剂 2针年龄组 65岁以上人数 259中和抗体结果 第56天抗体保护率水平 GSK 全病毒 疫苗类型 全病毒H5N1疫苗3 8 7 5 15 27 g 剂 2针佐剂 Al年龄组 18 60岁人数 400HI抗体结果 2针后抗体保护率 诺华 凯龙 疫苗类型 亚单位H5N1疫苗7 5 45 g 剂 2针佐剂 MF59 Al年龄组 18 64岁人数 390中和抗体结果 2针后GMT 3 免疫途径的选择 肌肉注射局部反应不明显 皮下局部反应常见 皮内抗原可以长时间滞留无明显的益处 皮肤贴 呼吸道喷雾新装置临床实验 鼻腔内ca LAIV 冷适应低致病性禽流感 灭活疫苗黏膜佐剂应用装置 4 交叉免疫反应Serumantibodiescross reactivewithdifferentcladesandsubcladesofH5N1viruseswereinducedby 铝佐剂全病毒疫苗新型佐剂混合物裂解疫苗Vero细胞生产野生型全病毒疫苗Stock pilingofpre pandemicvaccinesandprimingstrategiesbecamerealistic 1 中和实验的标准化和抗体表示的一致化 2 血清抗体滴度和保护性效果的相关性 3 确定大流行疫苗临床评价有效性的标准 4 血清抗体持续的时限 5 如同抗原变异株一样 不同的Cladesandsubclades间的交叉保护反应 6 儿童 孕妇 老年人 高危组的问题 7 不同疫苗组分首免和加强的效果 其它 人禽流感血清学评价 流感病毒疫苗CHMP 人用医药产品委员会 标准 血清阳转率 达到如下标准的血清百分比HI 疫苗免疫前HI抗体阴性并且免疫后抗体滴度 40或者疫苗免疫前HI抗体阳性并且免疫后抗体滴度至少四倍升高 SRH 疫苗免疫前抗体阴性并且免疫后抗体融血圈面积 25mm2或者疫苗免疫前抗体阳性并且免疫后融血圈面积至少增加50 流感病毒疫苗CHMP 人用医药产品委员会 标准 2 血清保护率 达到如下标准的血清百分比 免后血清HI抗体滴度 40或者SRH融血圈面积 25mm2 3 GMT 抗体升高平均几何均数 GMT升高 季节性流感疫苗如下的年龄组必须满足至少以下三种血清学标准中的一个 每年龄组至少50人 原型疫苗株和流感大流行前疫苗株所有三个标准必须满足 EMEA 至少满足一个 FDA EMEACommitteeofHumanMedicalProducts CHMP criteriafortheannualupdateofhumanseasonalinfluenzavaccines basedonHIorSRHtestresults Mock up pandemicvaccines 基于动物实验 HI MNT和SRH实验抗体滴度间的相关性需要进一步阐述清楚 季节性流感和大流行流感在免疫原性和保护性方面的相关性没有必要解释清楚 MNTresultsarealsoapplicableforthecriteria Appliedto H5N1疫苗关注的问题 H5N1感染人不像季节性流感系统性的病毒扩散到各组织脏器 细胞因子风暴 导致多器官功能衰竭重症和不良转归导致高的死亡率常规H5N1疫苗组分在人群表现低的免疫原性没有数据支持HI和MN抗体滴度间的相关性许多H5N1疫苗需要佐剂目前对于季节性流感疫苗免疫原性的标准可能对于H5N1大流行疫苗是不够的 H5N1血清抗体实验免前免后血清同时滴定并设立平行实验 血清抗体滴度由两次独立结果的几何均数 GMT 获得 H5N1病毒疫苗抗体滴度没有必要与季节性流感病毒抗体滴度做比较 没有H5N1标准检测方法 标准试剂和血清HI实验应用不同种的红细胞 鸡RBCvs 马RBCHI和MNT抗体滴度相关性不详没有关于HI抗体和人群保护性之间关系的数据 小结 未来的研究和发展 WHO指南 接种一剂就可以达到好的保护性反应 能够诱导针对季节性和大流行流感均广泛 持久的免疫反应 1 应用新型佐剂和抗原递呈技术来优化现有疫苗的保护效果和免疫原性 2 发展新型疫苗 基于病毒的保守蛋白 从而诱导广谱长效的免疫反应 3 提高现有的疫苗评价系统 GlobalPandemicVaccineActionPlan GAP 目的 提升疫苗的应用策略 短 中期 流感大流行前疫苗储备或者提前保证性购买 长期 能力建设 1 提高季节性流感的使用和生产 2 提升地方疫苗生产能力 我国关于人禽流感疫苗能力储备 1 反向遗传技术的成熟应用 2 疫苗种子株制备过程的GLP认证认可 3 中国疾控中心和北京科兴生物公司联合研制的 PanFlu 获得SFDA的批准并作为疫苗储备 4 中国军事医学院和华兰生物公司的人用禽流感疫苗进入临床试验阶段 关于WHO国际人禽流感H5N