硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用刘俊培训课件幻灯

硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用 大连医科大学附属第一医院心内科刘俊 1768年英国皇家医学院医师WilliamHeberder首次描述了心绞痛的症状1847年合成炸药 硝酸甘油1867年首次应用亚硝酸异戊酯吸入治疗心绞痛1879年WilliamMurrell首次应用硝酸甘油治疗心绞痛 论文发表在Lancet杂志1950年增加了用于预防心绞痛发作的适应症6 1970年开始用于新的适应症 心力衰竭 心肌梗死 硝酸酯简史 7 1980年发现硝酸酯新的药理作用 抑制血小板聚集改善血粘度使缺血性损伤的心肌代谢恢复正常抑制血管平滑肌增生8 1987年发现硝酸酯细胞水平的作用机理 硝酸酯是EDRF的前体药物硝酸酯所产生的NO能替代EDRF内皮依赖性血管舒张因子9 1999年在德国柏林举行 硝酸酯120年 大会 纪念其临床应用120周年 硝酸酯简史 鸟苷环化酶 三磷酸鸟苷GTP 环磷鸟苷cGMP 硝酸酯制剂 血管平滑肌特异性硝酸酯受体巯基 SH 激活 Ca2 进入细胞内减少 肌质网摄取Ca2 增加 细胞Ca2 内流减少 血管扩张 机制 NO 硝酸酯的血液动力学效应 平滑肌细胞舒张扩张血管 降低前负荷 降低后负荷 血管阻力 冠脉痉挛 抑制心脏输出阻力 PCP PAP 心室舒张末压 舒张张力 冠脉血流 心输出量 静脉 扩张静脉容量血管 小动脉 扩张外周阻力血管 冠状血管 扩张冠状血管 最佳O2平衡 O2消耗 O2供 PCP PulmonarycapillarypressurePAP Pulmonaryarterialpressure 硝酸酯类药物的剂型 速效类 硝酸甘油 硝酸甘油口腔喷雾剂 消心痛口腔喷雾剂等中效类 消心痛 5 单硝酸异山梨醇酯等 欣康 长效类 硝酸甘油软膏 贴片 皮肤喷雾剂5 单硝酸异山梨醇酯缓释制剂 欣康 异乐定等 常用硝酸酯类药物 硝酸甘油 GTN二硝酸异山梨醇酯 消心痛 ISDN异舒吉单硝酸异山梨醇酯 ISMN欣康 几种不同硝酸酯的比较 硝酸甘油消心痛5 单硝酸酯起效1 2min舌下1 2min舌下15 20min口服30 60min口服峰值4 5min6min舌30 120min口90 180min口服半衰期2 8min30 40min4 5hrs生物利用度55 贴膜40 60 下舌100 口服l20 30 口服首过代谢有有无脂溶性活性代谢产物无IS 2 MN无IS 5 MN剂型舌下 静脉 贴膜口服 静脉口服 静脉 达稳态血药浓度时间 GTN 硝酸甘油 ISDN 消心痛 ISMN5 单硝 10 25min 150min 20hours 常规硝酸酯静脉给药的优点 避免肝脏首过代谢效应迅速达到治疗量的血药浓度便于临床调整剂量易于维持恒定的血浆药物水平输注停止后作用在短时间内消失 硝酸酯剂量血管效应 JonathanAbrametal AmericanHeartJournal Volume110 No 1 part2 7 85 小剂量可扩张容量血管 静脉回流减少 左室舒张末压下降中等剂量可扩张传输动脉 如心外膜下的冠状动脉 大剂量可扩张阻力动脉 降低血压当冠状动脉狭窄 90 时 通过扩张侧支增加缺血区血流量 硝酸酯剂量血管效应 在心力衰竭中的应用 1 V HeFTI研究 扩血管药 心力衰竭研究IVasodilator HeartFailureTrialI随机 双盲研究入选642例 慢性心力衰竭患者使用药物为 肼苯达嗪 硝酸异山梨酯 H I 哌唑嗪 安慰剂随访3年 观察预后终点 死亡率结果 H I与安慰剂或哌唑嗪比较降低心衰的死亡率肼苯哒嗪加硝酸酯类治疗8周和1年后的左室射血分数明显增加 V HeFTI 肼苯哒嗪和ISDN合用与安慰剂和哌唑嗪比较 CohnJNetal NewEnglJMed1986 314 1547 1552 Hydral ISDNvsPlaRRR34 P 0 028 在心力衰竭中的应用 2 V HeFTII研究 扩血管药 心力衰竭研究IIVasodilator HeartFailureTrialII扩血管药对慢性充血性心力衰竭死亡率的影响老兵管理处合作性研究结果随机 双盲研究入选804例慢性心力衰竭患者使用药物 依那普利 肼苯达嗪 硝酸异山梨酯 H I 随访2 5年 结果 依那普利改善生存率优于H I 病死率18 vs25 联合用药物组对提高左室射血分数及运动耐量较前者更好 在心力衰竭中的应用 3 A HeFT 美国黑人心衰试验在ACEI BB 利尿剂 洋地黄治疗的基础上2001年Taylor等随机 双盲研究入选1050例黑人晚期心力衰竭患者使用药物 肼苯达嗪 硝酸异山梨酯 安慰剂随访3年 发现与单用标准疗法者相比结果 硝酸异山梨酯和肼苯达嗪联用患者的总死亡率降低了43 心力衰竭首次住院率减少了33 显著改善了患者的生活质量由于两组患者很快就显示出非常显著的差异因而该研究被提前终止 A HeFT 美国黑人心衰试验 BiDi 硝酸酯 肼苯哒嗪 vs安慰剂 临床事件BiDi安慰剂RRRp所有原因死亡6 2 10 2 43 0 01心衰住院16 4 24 4 33 0 001 2004年11月美国AHA年会 n 518 n 532 Unverdorbenetal ZKardiol 78 Suppl 2 88 94 1989 异舒吉4mg h滴注24h 持续稳定降低肺动脉舒张压 严重左心衰静脉滴注异舒吉的剂量 效应关系 GwiltDJetal EurHeartJ 4 712 7 1983 速尿和异舒吉对急性心肌梗死后左心衰竭的作用 NelsonGICetal ZKardiol 72 Suppl 3 141 6 1983 异舒吉在显著降低肺动脉压的同时 不影响心输出量 异舒吉与多巴酚丁胺合用治疗急性心力衰竭 VermaSPetal JCardiolPharmacol 7 943 7 1985 多巴酚丁胺合用异舒吉 既使每搏输出量显著增加 又使肺动脉锲压明显下降 异舒吉使平均动脉压降低 心输出量增加 而不影响心率 HR 心率 MBP 平均动脉压 CI 心脏指数 RA 平均右房压 SVI 心搏指数 异舒吉对AMI和PAWP升高患者的疗效 异舒吉显著降低心脏前后负荷 减少肺动脉锲压 改善心肌缺血 异舒吉对AMI和PAWP升高患者的疗效 MPA 平均肺动脉压 PAW 平均肺动脉锲压 SVR 外周血管阻力 PVR 肺血管阻力 SWI 做功指数 静脉硝酸酯 剂量的调整 对于急性心力衰竭的患者 静脉给药 二硝酸异山梨酯 ISDN 1 10mg h 1mg h起步 可逐步增加剂量至疗效满意个别病例可高达50mg h治疗可持续3天 有时可更长 硝酸甘油 GTN 20 g min起步 可增加至200 g min直至疗效满意 口腔黏膜或者吸入给药硝酸甘油 GTN 400 g 喷 间隔5 10分钟二硝酸异山梨酯 ISDN 1 3mg ESCGuidelines2005 静脉硝酸酯 剂量的调整 对于急性心力衰竭的患者 如果收缩压降低至90 100mmHg时 须减少剂量 如果血压继续下降 须停止用药 但临床应保证用药后平均动脉压下降10mmHg ESCGuidelines2005 异舒吉的剂量 1 冠脉内注射剂量 2mg 次冠脉内注射 主要用于PTCA或冠脉造影时预防及治疗冠脉痉挛2 静脉内推注剂量 10 20mg 次 主要用于处理急性心源性肺水肿时开始时应用一次推注 剂量可根据病人的病情和体重调整然后静脉点滴6 10mg h3 静脉滴注的剂量 初始剂量可以从2mg h开始 然后根据病情需要每隔20分钟递增2mg h 直至达到最佳治疗效果 硝酸甘油静脉应用注意点 如左室充盈压或毛细血管楔较低或正常时可以5 g 分作为起始剂量 如需要可每3 5分钟以5 g 分增加滴速 如20 g 分尚未见效 可以大剂量10 20 g 分增速但规定最大滴速应使最大血压下降 20 心率最大增加应 10 基线值 或最大输注速率应 40 g 分 硝酸酯 Nitrates 与硝普钠 Nitroprusside 对于ACS引起的AHF 由于硝普钠可以造成冠状动脉窃血综合征而首选硝酸酯类 ESCGuidelines2005 硝酸异山梨酯注射剂 异舒吉 Isoketiv 珠海许瓦兹规格 10mg 10ml批号 4184401 4184201 4184101 4184301硝酸异山梨酯注射剂 爱倍注射液 山东齐鲁规格 10mg 10ml 5mg 5ml批号 01010112 00070272 01020102 01010121单硝酸异山梨酯注射剂 鲁南欣康注射液 山东鲁南规格 20mg 5ml批号000532 000910 001111 010310 三种硝酸酯静脉注射液的质量分析 中国新药与临床杂志 2002 21 595 598 异舒吉 鲁南欣康 三种静脉注射剂渗透压比较 中国新药与临床杂志 2002 21 595 598 250mOsm kg 274mOsm kg 10倍稀释后静脉注射液的渗透压 中国新药与临床杂志 2002 21 595 598 中国新药与临床杂志 2002 21 595 598 不同硝酸酯针剂的质量比较渗透压与助溶剂比较 高渗透压乳酸性酸中毒中枢神经系统抑制溶血降低肝素的活性 助溶剂丙二醇的不良反应 影响人体正常渗透压注射部位静脉炎操作烦琐 必须稀释给药难以控制输液量 丙二醇升高渗透压可导致 丙二醇的弊端还有 主要经肾脏代谢 即使肾功正常者也可能出现体内丙二醇储留 对肾功不全患者危险性更大研究表明 当丙二醇加入GTN中后 会与肝素相互作用使后者失去抗凝特性 Colal 1985 所以含有丙二醇的制剂不能与肝素一同使用 常与 阻滞剂合用 疗效优于单用药每天用药应有6 8小时间歇时间 以减少或消除耐受性剂量应个体化 个别病例可用至100mg 200