晚期nsclc一线选择课件

晚期非小细胞肺癌一线治疗选择 RightPatient RightDrug RightTime 简红交通大学附属上海胸科医院Dec 29th2008 一线含铂两药化疗疗效相似 遭遇瓶颈 ECOG1594 Schiller etal NEJM2002 1 00 80 60 40 20 051015202530 时间 月 顺铂 紫杉醇顺铂 吉西他滨顺铂 多西他赛卡铂 紫杉醇 生存概率 治疗瓶颈 总生存 12个月 Meta analysis 双氟胞苷 铂类vs 含铂对照方案HazardRatio CI LeChevalier 2005 p 0 05 贝伐单抗联合卡铂 紫杉醇的III期研究E4599 研究设计 贝伐单抗 15mg kg 每3周方案 CP 6 n 434 主要终点 总生存期贝伐单抗 15mg kg卡铂 AUC6mg mL紫杉醇 200mg m2静脉给药 每3周方案 不允许交叉CP 卡铂 紫杉醇 Sandler etal NEJM2006 ECOG4599 总生存期 PC 紫杉醇 卡铂PCB 紫杉醇 卡铂 贝伐单抗 Sandler etal NEJM2006 贝伐单抗联合顺铂 吉西他滨的III期研究AVAiL 研究设计 主要终点 PFS次要终点 总生存期 至治疗失败时间 TTF 缓解率肿瘤已侵入主要血管的患者排除 分层因素 疾病分期 体力状态评分 区域 性别CG 顺铂 吉西他滨 ManegoldC etal 2007ASCO AVAiL PFS 意向治疗人群 贝伐单抗7 5mg kgVs 安慰剂 CG 顺铂 吉西他滨 ManegoldC etal 2007ASCO CT CetuxCTCisplatin vinorelbineN4343 CetuximabRR35 28 RosellRetal PFSmedian5 0mo4 6moAnnOncol19 362 2008OSmedian8 3mo7 3mo1 year33 26 Platin gemcitabineN6566 CetuximabRR28 18 ButtsCAetal PFSmedian5 1mo4 2moJCO25 5777 2007OSmedian12mo9mo1 year50 37 5 化疗 西妥昔单抗治疗晚期NSCLC随机对照II期研究 铂类 吉西他滨 西妥昔单抗PFS和OSButtsCAetal JCO25 5777 2007 1 0 0 9 0 8 0 7 0 6 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 0 2 4 8 12 20 Months Progression freesurvival 6 0 1 0 0 9 0 8 0 7 0 6 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 0 0 2 4 6 8 12 20 Months Overallsurvival 6 PFS OS First lineAsianSequentialTarcevaplusChemotherapyTrial FAST ACT 研究设计 安慰剂 Tarceva150mg day 初治的IIIb IVNSCLC n 150 R 1 1 PD 6周期吉西他滨 d1 8 顺铂 d1 卡铂 d1 安慰剂 6周期吉西他滨 d1 8 顺铂 d1 卡铂 d1 Tarceva d15 28 PD 根据研究中心 分期 组织学分型和吸烟史分组 治疗 维持治疗 筛选 研究结束 吉西他滨1250mg m2 d1 8 顺铂75mg m2或者卡铂AUC5 d1 Tarceva150mg day d15 28 MO18633 治疗组的基线状态 ECOG EasternCooperativeOncologyGroup PS performancestatus 临床特征和诊断时间 包括混合型 未分类和无法分型的肿瘤类型 16周无进展率 两组16周无进展率差异明显优势比1 77 95 CI0 88 3 57 p 0 1099 65 8 53 8 80 3 76 9 3 3 客观缓解率 36 8 24 4 所有部分缓解率 厄罗替尼组疾病缓解率更高优势比1 85 95 CI0 91 3 76 厄罗替尼 安慰剂 无进展生存期 Log ranktestp 0 0175 1 00 80 60 40 20 024681012141618202224262830323436 时间 周 3840424446485052545658 76747373656260595953515147383733271715787777766760585751444342352524221687 1311109866631054211111110 No atriskErlotinibPlacebo 23 7 31 3 厄罗替尼安慰剂 HR 0 5795 CI 0 38 0 84 生存率 治疗相关的血液学毒性 治疗相关非血液性毒性 LeeJS etal JClinOncol 2008 26 Suppl abstr8031 治疗组的基线状态 吸烟状态的定义 目前吸烟者 基线评估前仍在吸烟或戒烟100年支既往吸烟者 基线评估前戒烟 1年 并且吸烟史 100年支无吸烟者 吸烟史 100年支或从未吸烟者 FASTACT 研究结果 一线化疗联合厄罗替尼序贯给药可明显延长PFS 31 3vs23 7周 p 0 0175 序贯给药可以提高疾病控制率 36 8 vs24 4 p 0 089 序贯给药组的8周和16的无进展率有所提高 但无统计学差异未出现无法预料的毒性反应准备进行随机III期临床试验 FLEX 研究设计 Pirkeretal JClinOncol26 2008 18S Abs 3 Pirkeretal JClinOncol26 2008 18S Abs 3 主要入组患者 高加索裔 n 946 预先设定的分析 其他包括 大细胞癌 腺鳞癌 未分化癌 FLEX 总生存期 其他包括 大细胞癌 腺鳞癌 未分化癌 FLEX 种族差异 Pirkeretal JClinOncol26 2008 18S Abs 3 FLEX 亚洲亚组 n 121 样本数过少及后续治疗不均衡使这部分结果不能得到结论 Pirkeretal JClinOncol26 2008 18S Abs 3 IPASS研究设计 不吸烟指 100支烟 少吸烟指戒烟 15年和吸烟 10包年 最大6个周期吉非替尼进展的患者给予卡铂 紫杉醇治疗 研究开展 亚洲9个国家 地区 87个中心中国大陆 中国香港 中国台湾 日本 印度尼西亚 马来西亚 菲律宾 新加坡 太过随机入组 1217例随机时间 2006年3月 2007年10月数据截止日 2008年4月14日意向治疗人群中出现950例PFS事件 78 成熟度 中位治疗时间吉非替尼 6 4月卡铂 紫杉醇 3 4月 中位周期数 6 最终生存数据 944例死亡事件 预期2010年中期公布 最大6个周期 基线特征 意向治疗人群 HR 95 CI 0 741 0 651 0 845 p 0 0001 研究证明吉非替尼的PFS显著优于卡铂 紫杉醇 PrimaryCoxanalysiswithcovariatesHR 1 代表吉非替尼进展风险更低 PFS 意向治疗人群 PFS 意向治疗人群 前5个月 化疗患者获益最大 45 的患者 后5个月 吉非替尼患者获益最大 55 的患者 吉非替尼 卡铂 紫杉醇 研究中断后的治疗 意向治疗人群 总生存期 意向治疗人群 随访进行中 生物标记物的分析 EGFR基因突变状态与PFS的比较 突变阳性与阴性患者的缓解率 TORCH 厄洛替尼一线治疗的III期研究 一项挪威肺癌组的随机III期研究力比泰 卡铂Vs 吉西他滨 卡铂一线治疗IIIB IV期NSCLC Bj rnH Gr nberg RBremnes UAaseb PBrunsvig Fl tten HHjelde FWammer FStornes TToll li SSundstr m 天 总生存期 不良反应发生率 结论 主要终点EORTCQLQ C30量表评分两组无显著性差异总生存期两组无显著性差异力比泰 卡铂组患者毒性更低 主要表现为白细胞减少 粒细胞减少和血小板减少的发生率更低吉西他滨 卡铂组中更多患者需要血液和血小板输注未计划进行组织学分析 JMDB 力比泰 顺铂Vs 吉西他滨 顺铂一线治疗NSCLC的研究设计 随机 III期 非劣效性设计试验IIIB IV期NSCLC一线治疗每3周方案 最多6个周期随机因素ECOGPS分期脑转移史性别病理学类型 组织学Vs 细胞学 两组均接受叶酸 维生素B12以及地塞米松 ScagliottiGV etal JClinOncol 2008 28 随机分组 力比泰 n 862 500mg m2IV每3周 顺铂75mg m2第1天 吉西他滨 n 863 1250mg m2第1 8天 顺铂75mg m2第1天 PDvsGDIII期临床研究 III期非劣性检验主要研究终点 总生存期 HR 1 176 特定的组织学亚型分析次要研究重点 PFS与缓解率 报道了毒性分析的比较 PDvsGDIII期临床研究 患者特征 PDvsGDIII期临床研究 PDvsGDIII期临床研究 PDvsGDIII期临床研究 无疾病进展时间 总的生存时间 腺癌与大细胞癌患者的PFS 腺癌与大细胞癌患者总的生存 JMDB研究 组织学类型与结果 ScagliottiGV etal JClinOncol 2008 inpress 指未明确为腺癌 鳞癌或大细胞癌的患者 JMDB研究 基线特征与总生存期 ScagliottiGV etal JClinOncol 2008 inpress JMDB研究 吸烟状态分析 两组中不吸烟患者的总生存均长于曾 正吸烟曾 正吸烟患者的死亡风险显著高于不吸烟患者Cox调整分析 HR 1 74 优效性检验p 0 001 ScagliottiGV etal JClinOncol 2008 inpress JMDB研究在NSCLC的地位 力比泰 顺铂对照吉西他滨 顺铂 迄今晚期NSCLC一线治疗规模最大的随机 III期研究总生存和其他疗效终点两组相似力比泰 顺铂具有显著的临床安全性优势 尤其是3 4度血液系统毒性接受力比泰 顺铂的患者更少需要输注和补充生长因子力比泰 顺铂对腺癌和大细胞癌者生存显著优于传统三代化疗药NSCLC领域中第一项报道了含铂两药化疗的总生存期与组织学类型相关的前瞻性 III期研究力比泰 顺铂是晚期NSCLC一线治疗的一个新的理想方案基于此项研究美国FDA在2008年9月正式批准力比泰用于晚期NSCLC非鳞癌的一线治疗 1 Einhorn L 12thWorldConferenceonLungCancer 2007 Seoul Korea 一线维持治疗出现曙光 健择是第一个在晚期NSCLC维持治疗获得阳性结果的药物 Fidiasetal 研究计划与入组 Fidiasetal 患者分布 Fidiasetal 所有入组患者PFS Fidiasetal 所有入组患者OS JMEN 研究设计 VB12 叶酸和地塞米松两组均给予 Ciuleanu etal 2008ASCO JMEN 研究主要终点 PFS Ciuleanu etal 2008ASCO JMEN 组织学类型与疗效 Ciuleanu etal Presentedat AnnualMeetingoftheAmericanSocietyofClinicalOncology June2 2008 Chicago IL 63 http www accessdata fda gov scripts cder drugsatfda index cfm fuseaction Search Label ApprovalHistory apphist 力比泰是NCCN指南唯一推荐用于晚期NSCLC维持治疗的药物 对于晚期 PS评分较好的NSCLC患者来说 含铂的2药方案是标准的治疗方案 但是不同患者之间的疗效相差较大 1 Schiller Harringtonetal NEnglJMed 2002 关键问题 哪些患者可以从这些有效的治疗措施中获益 应该挑选哪些患者接受治疗 早期NSCLC患者手术后标本中RRM1 187例I期NSCLC患者术后病理标本分析用ERCC1的单克隆抗体进行免疫染色 通过2个双盲的病理医生检查根据中位值 将ERCC1分为高表达与低表达2组研究RRM1的表达情况 以及ERCC1 PTEN与患者的生存关系 ZhongZhengetal NEnglJMed 2007 RRM1高表达的患者生存情况明显优于低表达患者 120月vs60 2月 P 0 02 ZhongZhengetal NEnglJMed 2007 研究认为 RRM1 RCC1均高表达者术后生存时间较长 ZhongZhengetal NEnglJMed 2007 健择 顺铂治疗的晚期NSCLC患者中ERCC1mRNA水平 56例晚期NSCLC接受健择 顺铂化疗 Lord Brabenderetal ClinCancerRes 2002 对照组泰索帝 卡铂 试验组ERCC1水平 基因型B1泰索帝 顺铂 低ERCC1mRNA表达 研究设计 1 2 基因型B2泰索帝 吉西他滨高ERCC1mRNA表达 ERCC1特征 药物遗传学 Roselletal ASCO2005 Abstract7002 随机分组 P 0 02 ERCC1增高与对铂类药物耐药有关 不宜用铂类药物ERCC1表达高的患者可能从非含铂方案获益更多 ERCC1特征 不同治疗组和不同ERCC1水平时的治疗反应 第一个基于基因组型的晚期肺癌的 期临床随机对照试验 NSCLC手术后标本中ERCC1 免疫组化 IALT 国际肺癌辅助化疗研究 研究中可用手术标本为761例1867例I III期完整手术切除的NSCLC患者 随机接受观察或EP方案化疗或长春瑞滨用ERCC1的单克隆抗体进行免疫染色 通过2个双盲的病理医生检查根据中位值 将ERCC1分为高表达与低表达2组 Olaussen Dunantetal NEnglJMed 2006 Olaussen Dunantetal NEnglJMed 2006 P 0 09 P 0 4 P 0 002 P 0 001 接受健择 顺铂新辅助治疗的NSCLC患者中BRCA1mRNA表达水平与生存期的关系 Total55pts Bottom N 15 Middle 28 Top 12 p 0 01 Taron Roselletal HumMolGenet 2004 肺腺癌中TS基因表达率低 Adeno Squamous ForAdeno TS1 7xlower ScagliottiLab2006 Squamous SmallCell Adenocarcinoma Normallung SCLC HighTSSquamous HighTSAdeno LowTS 不同病理类型中TS的表达情况 Bhattacharje