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造血干细胞移植后儿童长期生存面临11大问题医师报 2013-06-05 分享 作者：北京医院血液科 常乃柏 常乃柏，教授，现任卫生部北京医院血液科主任、主任医师。兼任中华医学会北京分会血液专业委员会委员、北京药理学会抗感染药物专业委员会委员、美国血液学会会员、白血病、淋巴瘤编委、首都医科大学血液病学系副主任、北京医学会医疗鉴定专家、北京市劳动能力鉴定专家。擅长白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗、造血干细胞移植、老年贫血的诊治。 【作者按】造血干细胞移植（HSCT）作为主要治愈性手段，已广泛应用于恶性及非恶性血液病。随着HSCT 及新药的应用，儿童肿瘤疗效显著改善，超75% 的儿童患者获长期生存。而这些移植后儿童生长发育是否正常？能否正常进入社会生活？生存质量是否受影响？这些问题近年来在国际上备受关注。 西雅图学者报告的1970-2002 年间接受造血干细胞移植后长期生存患者随访结果显示，患者移植后30 年内死亡率持续高于正常人口死亡率的49 倍，预期生存较正常人群降低30%；除原发病和移植物抗宿主病外，二重肿瘤、感染、肺部疾病、心血管疾病为主要死亡原因，且这些疾病更多发生在移植5 年后，已成为重大公共卫生问题。与移植相关的慢性健康问题主要表现在以下几方面。1. 继发性肿瘤 移植后长期生存者发生二重肿瘤的风险较常规化疗者高8.6倍，较其同胞兄妹高14.5倍。在西雅图儿童再生障碍性贫血移植后40 年随访研究中，移植后恶性肿瘤发生率为13%，其中28 例接受全身照射（TBI）预处理者肿瘤发病率为37%，7例鳞状细胞癌患者中有5例同时合并慢性移植物抗宿主病（GVHD）。在一组接受Allo-SCT 的儿童肿瘤患者中，10 年肿瘤发生率为（73）%。TBI、大剂量化疗、移植后免疫功能异常均可能增加肿瘤发生风险。2. 心血管系统 HSCT 对心脏的损害主要包括TBI 和大剂量化疗对心肌的损害。美国骨髓移植生存者研究发现，儿童肿瘤移植受者与其同胞兄妹、接受常规化疗的儿童肿瘤患者相比，严重心血管疾病发生风险增加12.7 倍。Ferry 等报告，儿童肿瘤患者接受Allo-SCT 后10 年发生心血管并发症风险为（113）%；48 例患者中11 例超声心动图异常，8 例高血压，2 例脑血管损伤，所有发生心血管并发症者均接受TBI。Uderzo 等对119 例儿童移植受者移植后5 年左室收缩功能检测发现，26% 患者缩短指数（shortening fraction，SF）异常，TBI 和蒽环类药物应用是心功能异常的影响因素。 3. 肺部并发症 肺损伤是移植后致残、致死的主要原因，表现为阻塞性通气障碍和限制性通气障碍。针对一组再生障碍性贫血（简称“再障”）患儿HSCT 后随访研究中，108 例年龄 6 岁患儿进行肺功能检测，42 例慢性GVHD 患者中24% 限制性通气障碍，17% 阻塞性通气障碍；无慢性GVHD患者中9% 为限制性通气障碍，9% 阻塞性通气障碍。而在一组儿童肿瘤移植后患者中，10 年累计肺损伤发生率为（204）%，2/3 为限制性通气障碍，发病中位时间为移植后917 d；1/3 为阻塞性通气障碍，中位发病时间为775 d。多因素分析显示，慢性GVHD、巨细胞病毒抗体阳性、预处理单剂量TBI 是导致肺部并发症的危险因素。 4 .肾脏并发症 急性肾功能不全发生率为30%50%，约5% 患者需透析治疗。导致急性肾衰的原因包括严重感染败血症、药物、肝窦阻塞综合征、肝肾综合征等。在一组移植后随访患者中，21% 发生过急性肾功能损伤，11% 转变为慢性肾功能不全，多因素分析显示导致肾损害的危险因素包括肝窦阻塞综合征、环孢素水平过高及磷甲酸钠应用。 5. 消化系统并发症 肝损害是最常见消化系统并发症，转氨酶升高可见于10%57% 患者，除慢性GVHD外，肝炎病毒、药物、铁过载均是导致肝损害的原因，1.3%1.5%患者发生肝硬变。而胃肠道并发症主要发生在慢性GVHD患者，且在GVHD 有效控制后症状多可缓解。 6 .口腔并发症 移植时 5岁患儿更容易发生，而12岁者少见。表现为口干症、出牙延迟、乳牙更换延迟、龋齿增加、釉质增生不良、小牙及牙齿发育不全，这些并发症严重影响患儿今后的生活质量。 7 .内分泌系统并发症 甲状腺功能异常 接近半数移植受者存在甲状腺疾病（甲状腺功能低下最常见）。Ferry 等报告移植后10 年甲低发生率为（364）%，均发生在接受TBI预处理者，单因素分析显示TBI是重要影响因素，多因素分析显示仅单次TBI是甲低的危险因素。Sanders 报告106 例未接受TBI 再障患者中9 例（8.4%）甲状腺功能异常（甲低5 例，桥本甲状腺炎1 例，甲亢3 例），31 例接受TBI 患者中7 例（22.6%）甲状腺功能异常（甲低5 例，甲亢2 例）。 生长迟缓 在接受HSCT 的儿童肿瘤患者，105 例患者中有81例生长迟缓；84例检测生长激素，29 例生长激素缺乏，25 例接受生长激素治疗至少4 年；男性至18岁中位身高163 cm，女性16 岁后中位身高151 cm。在一组再障患者，无论男性还是女性，与正常人群相比身高降低1 个标准差。影响因素除局部放疗和全身放疗外，化疗也是一个危险因素，在无放射线暴露史仅接受化疗的移植患者，与他们同胞兄妹相比，成年后身材矮小的风险增加3 倍。此外，营养不良、肾上腺皮质激素使用也影响身高。 生殖功能影响 儿童患者接受高剂量放化疗对生殖腺功能有影响，且与年龄、治疗部位、剂量强度有一定相关性。有研究显示，骨髓移植后发生卵巢功能衰竭的风险较常规化疗高9.3倍，较同胞兄妹对照高39.3 倍，47.6% 骨髓移植长期生存女性患者报告有性腺功能衰竭。在一组儿童肿瘤移植患者中，99例10 岁以上患儿中有56 例进入青春期（其中男性中位年龄15.2 岁， 女性13.8 岁），4 例18 岁患者未出现青春期，41 例性腺功能衰竭，无一例怀孕。再障患者中，88% 女性和62% 男性进入青春期，未接受TBI 女性患者有73 例次怀孕，正常生产58 例次（82%），非正常分娩的原因包括自发流产、死胎、早产、输卵管妊娠、先天畸形等。 8 .骨质疏松 HSCT 患者发生骨骼肌肉并发症风险较常规化疗高7.4 倍，较同胞兄妹对照高76.5 倍。化疗、肾上腺皮质激素、营养不良、体力活动少、青春期延迟或中止均可导致骨矿物质减少，合并症和内分泌异常可加重这一过程。Sanders报告儿童再障无慢性GVHD患者中74% 骨密度正常，而有慢性GVHD 患者仅5.9% 骨密度正常。 9. 代谢异常 儿童肿瘤和HSCT长期生存者发生代谢综合征的风险增高。一项多中心研究发现，白血病移植后生存者有肾上腺皮质激素治疗和放疗历史者，易出现超重、向心肥胖、血脂异常。TBI 也是移植患者出现胰岛素抵抗的危险因素，单纯头颅照射即可引起肥胖，接受头颅照射和TBI 者总胆固醇、低密度脂白、甘油三酯、胰岛素水平均显著高于未接受放疗者。糖尿病发生率较同胞兄妹对照增高约3倍，无慢性GVHD 患者糖尿病发生率2.3%，有慢性GVHD患者糖尿病发生率为3.3%。 10. 眼部并发症 白内障是最常见并发症，在一组儿童肿瘤移植后生存者10 年白内障累计发生率（444）%，其中未接受TBI 者为（44）%，分次TBI者为（309）%，而单次TBI 者为（627）%；移植后发生白内障中位时间为908 d。多因素分析显示年龄8.3岁、单次TBI与白内障发病相关。此外，干眼症、视网膜和视网膜下出血、视盘水肿等也是较常见的并发症。 11. 神经精神系统并发症 骨髓移植患儿神经系统损伤风险较常规化疗增加3.9 倍，较同胞兄妹对照高6.6 倍。一组儿童肿瘤HSCT 患儿达到学龄入学的人群中，36 例学习正常，69 例学习困难；全组49.5% 出现心理障碍，表现为抑郁、睡眠障碍、焦虑等。在Sanders 报告的再障移植后长生存者中，甚至有些患者选择自杀。 筛查与随访建议 建立规范随访转诊制度 对于HSCT 后随访， 目前专科医生重点关注原发病是否复发，而并发症筛查涉及多个学科，需要多学科协作完成。儿童移植后随着年龄增长将进入成人科室就诊，详细的转诊记录和病情介绍对于进一步完成随访非常必要，尤其是针对社区医生。 长期随访健康状态 心血管并发症和代谢综合征筛查应终生进行，包括每年超声心动图和心电图、血压测定、血脂及血糖测定；肿瘤筛查应包括肿瘤标记物及女性乳腺癌筛检；肺功能检测对于发现无症状的肺损害患者十分必要，应作为移植后的常规检查。移植后定期眼科和口腔科检查至关重要，早期治疗可改善患者