HER-2 酪氨酸激酶的文章.doc

Her-2 EGFR 酪氨酸激酶 信号传导通路1、 HER-2与EGFR关系1、 总述： EGFR（epidermal growth factor receptor，简称为EGFR、ErbB-1或HER1）是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一。该家族包括HER1（erbB1，EGFR）、HER2（erbB2，NEU）、HER3（erbB3）及HER4（erbB4）。Her1=EGFR=erbB1EGFR分为三区：胞外配体结合区，跨膜区和胞内激酶区。 EGFR受体作为细胞内分子开关而发挥作用，调控细胞周期生长：加快 迁移性：增强 分化:阻止C凋亡 生存：促进血管生成其突变常发生在18-21号外显子，其中19,21号外显子突变覆盖突变90% 生长因子（+）与其受体结合为细胞生长提供正向的信号。EGF+EGFR肿瘤形成的内因 恶性肿瘤的形成往往涉及多个基因的改变，与原癌基因、抑癌基因突变的逐渐积累有关。（一）原癌基因原癌基因（oncogene）是细胞内与细胞增殖相关的基因，是维持机体正常生命活动所必须的，在进化上高等保守。当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。原癌基因的产物主要包括：生长因子，如表皮生长因子EGF、血小板源性生长因子PDGF生长因子是能与特异性质膜受体结合，启动快速链式反应，导致DNA复制和细胞分裂的多肽。参与组织形态学变化的调节，并对细胞分化、迁移有调节作用 生长因子受体，如fms、erbB，蛋白激酶及其它信号转导组分，如src、ras、raf，细胞周期蛋白，如bcl-1，细胞凋亡调控因子，如bcl-2，转录因子，如myc、fos、jun。癌基因有很多种，1、有的是突变的生长因子的，比如sis癌基因，突变后的受体叫PDFG，他就是一种不受限制一直处于激活状态的生长因子，也就是说一直发出信号让细胞不停增殖。2、有的是突变受体的，受体的激活需要形成一个二聚体（dimer）。3、而有的癌症基因如neu,他的蛋白产物为Her2,这个突变的受体的跨膜结构遭到改变，结果就是他可以不结合生长因子，受体也能发生二聚dimeration，这样就不受控制的一直使细胞生长。4、erbB癌症基因，他的产物蛋白是EGF,这种生长因子没有配合基结合位点，就是没信号，他也能自己生成二聚体，从而提供细胞生长信号 泰利沙发挥作用：在多细胞生物的机体内，生长和发育在细胞水平，会受到信号转导通路的精确调节和严格控制，这些通路的重要组成部分，即生长因子+它们的受体，（优酷泰利沙视频）有四种表皮生长因子受体酪氨酸激酶 ,或者又称ErbB受体或是细胞表面的受体，在正常生长发育中发挥着重要的作用。当一个生长因子结合到ErbB Her1=EGFR=erbB1受体细胞外区域时，就可以引起两个受体二聚体化，二聚体化激活细胞质内的受体激酶，（即受体尾部的磷酸化酪氨酸残基），然后激活对细胞的增殖和存活。这些受体及其配体的过度活跃，可由基因过度表达或突变造成，继而导致肿瘤生长和耐药。 泰利沙是小分子双酪氨酸激酶抑制剂，抑制ErbB受体，尤其是针对ErbB1和2，所以尤其针对那些依赖ErbB受体信号转导通路生长的肿瘤。TYkerb在C内可直接抑制酪氨酸激酶的活性，阻止酪氨酸激酶磷酸化以及继发信号转导通路激活，针对ErbB1和2产生的同源或异源二聚体，更有效的抑制因异常ErbB所致癌细胞信号转导。二、Her-2与乳腺癌关系1、首先