临床流行病学_循证医学实习指导七年制临床医学专业用2011年版

临床流行病学&循证医学实习指导（版权所有）临床流行病学&循证医学实习指导（七年制临床医学用）福建医科大学流行病与卫生统计学系二一一年十二月实习一 现况研究【目的】熟悉现况研究的基本方法、优缺点和用途，掌握现况研究的基本原理及其设计的主要内容和随机抽样的原则与方法。【时间】3学时【内容】【案例1】某市为了解老年人常见病的危害情况，2010年组织医务人员对该市七区一郊的八个地段采用分层随机抽样方法抽取60岁及以上老年人6490人进行调查，实际调查了6393人（其中市区5866人，郊区527人）。部分结果见表1.1表1.1 2010年某市老年人常见病的患病情况疾病市区郊区患病人数患病率（%）患病人数患病率（%）高血压168728.7612022.77冠心病3165.39112.09脑血管病1522.59122.28动脉硬化236940.3920338.52慢性支气管炎106218.1018835.67肺气肿73712.5616330.93糖尿病1492.5420.38高脂血症191332.6113525.62恶性肿瘤190.3200问题1.这是一种什么性质的流行病学调查？是普查，还是抽样调查？是描述性，还是分析性？问题2.为什么在现况研究中通常只能计算患病率，而不能计算发病率？【案例2】为了解全院45岁以上医务人员肥胖、高血压、冠心病及糖尿病的患病情况，某学者于2009年对所在综合性三级甲等医院全部45岁以上医务人员进行了一次体检，共检查971人。以及体重与这些疾病的关系。部分结果见表1.2、表1.3表1.2 某医院2009年医务人员常见慢性病的患病情况疾病患病人数患病率（%）肥胖26226.98高血压18719.26冠心病949.68糖尿病646.59表1.3 某医院2009年医务人员体重与常见慢性病的关系体重指数调查人数高血压冠心病糖尿病患病人数患病率（%）患病人数患病率（%）患病人数患病率（%）2010687.5554.2721.89203715514.82308.09195.12242324720.26239.91146.03261593924.531911.952213.84281033836.891716.5076.80合计97118719.26949.68646.59问题1.该研究目的何在？与案例1比较，该研究有何特点？问题2.该研究能确定体重是高血压、冠心病和糖尿病的危险因素吗？问题3.请结合案例1和案例2归纳现况研究的特点和主要用途。【案例3】糖尿病(diabetes Mellitus,DM) 是一种由多种环境和遗传因素联合作用而导致的一种高血糖状态疾病,遍及世界各地,严重威胁人类健康。为了解江苏省20 岁以上社区人群DM 的流行情况及其影响因素,依据“中国糖尿病流行特征的研究”项目操作指南,于1996年10 月1997年1月开展了本次调查研究。1调查设计【调查对象】采取分层整群抽样原则,抽取南京市（按照经济社会发展水平的高低随机选择2个区，每个区随机选择1个居委会）、中等城市（常州市市区，随机选择2个区，每个区随机选择2个居委会）、小城市(连云港市，随机选择2个区，每个区随机选择1个居委会) 、较发达县城镇(锡山市随机选择东亭镇、东绛镇)和乡村(锡山市随机选择羊尖镇、石塘湾镇) 、欠发达县城镇(淮安市随机选择淮成镇、林集镇)和乡村(淮安市随机选择水晶村、南徐村)及武进市农村（随机选择2个乡镇）。每个乡镇选择乡政府所在地并随机选择1个行政村。共计20个社区居委会、乡镇政府所在地和行政村，每个调查点调查480人，共计9600人。调查对象为当地居住 5年及5年以上的20 岁及20 岁以上居民。问题1. 请描述此项研究的研究方法，画出随机抽样结构图。问题2.糖尿病主要分为1型和2型，可否两种类型糖尿病都进行调查？为什么？问题3.抽样调查的基本原理是什么？如何保证样本具有足够的代表性？问题4.随机抽样方法有几种？其优缺点和适用性如何？问题5.决定抽样调查样本大小的因素有哪些？问题6.假定我国20 岁以上人群2型DM的患病率为5%，采用单纯随机抽样，则需要调查多大样本？【调查内容及诊断标准】采用“糖尿病流行病学调查表”进行调查，包括一般情况、糖尿病病史、症状及家族史、其它病史、吸烟情况、饮酒情况、体力活动、月经生育史、体格检查及血糖检测等。血糖测定采用氧化酶法。DM 经病史及口服糖耐量试验( GTT)，按照1985年 WHO标准诊断，即空腹口服75g葡萄糖后2小时血糖值200mg/L为糖尿病，血糖140mg/L200 mg/L为糖耐量减低（IGT）。问题7.请问如何确定现况研究的内容？调查项目如何选择？问题8.请问诊断标准对抽样调查结果有何影响？【调查培训和质量控制】由江苏省卫生厅和南京医科大学组织,南京医科大学流行病学教研室具体实施,协作单位包括南京、连云港、锡山、淮安、常州及武进市卫生局、防疫站和有关医院。依据指南, 由负责总课题的临床和流行病学专家依据“中国糖尿病流行特征的研究”操作指南对该省省级课题研究人员进行调查培训，再由省级调查负责人对现场调查员、组织者等人员进行二级培训，达到统一方法、统一标准、统一操作规程、统一调查表格及统一质控措施。问题9.为何进行统一培训？如何保证质控措施落实？【调查实施】首先根据派出所的户籍登记表，对每个抽样点20岁以上的社区居民全部登记，然后通知被登记居民按要求在指定时间到指定地点接受调查。调查中出现以下情况：在农村地区由于一些男性青壮年外出打工，导致他们虽被登记但无法接受调查；个别地区由于事先宣传动员工作比较到位，加之所有检查都免费，一些没被登记的居民也主动接受了调查；某个地区提出，到社区进行调查难度较大，建议是否可以选择某些厂矿或大型集体单位、机构，调查全体职工及家属。问题10.第和第情况分别对调查结果有何影响？如何解决此类问题？问题11.对第情况，负责人不同意上述建议，为什么？问题12.在调查实施过程中可能还会出现哪些偏倚？如何控制？【统计分析方法】所有原始资料经校对无误后，通过EPI Info软件录入计算机，经逻辑检查无误后进行统计分析，分析指标包括患病率及其差异的显著性检验、标化患病率、趋势2检验等。问题13.请问录入数据过程中可能出现哪些偏倚？如何控制？【结果分析】此次实查8734人, 实查率90.98%，其中男性3679人，女性5055 人, 男女性别比1:1.37;平均年龄45.49 岁,最小20 岁,最大88岁。共查出DM 患者508 例,男性170例, 女性338例;其中既往有DM 史者261例,新查出的DM 患者247例, 即48.62%血糖异常者先前未能被诊断。查出IGT 患者513例,其中男性195例, 女性318例。江苏省20 岁以上社区居民DM 和IGT 粗患病率分别为5.82%、5.87%,按1982年全国人口年龄构成标化患病率分别为4.63%、5.07%。问题14.上述糖尿病和IGT粗患病率如何计算？问题15.按全国人口年龄构成计算标化患病率有何意义？问题16.完成表1.4的计算，并对结果进行解释。表1.4 江苏省社区人群糖尿病患病率（%）的性别分布性别人数糖尿病IGT例数患病率2P例数患病率2P男3679170195女5055338318合计87345085.825135.87对体重指数与糖尿病的关系进行关联分析，结果见表1.5，根据该数据得出糖尿病与肥胖之间统计学关联显著，并存在剂量反应关系。表1.5 江苏省社区人群糖尿病患病率（%）与体重指数的关系体重指数(kg/m2)人数糖尿病IGT例数患病率例数患病率1823593.8293.821859262444.122664.492513121168.841078.1627126113911.0213110.39趋势2检验67.9195.51P0.0000.000问题17.请问据此能否得出肥胖与糖尿病之间存在因果关系？为什么？实习二 病例对照研究【目的】通过案例讨论与资料统计分析，掌握病例对照研究的研究设计、实施及其资料统计分析的基本思路与具体方法。【时间】3学时【内容】【案例1】20世纪20年代，许多工业发达国家肺癌年死亡率逐年升高。英国1901年1920年肺癌死亡率男性为1.1/10万，女性为0.6/10万，至1936年1939年上升到男性10.6/10万，女性为2.5/10万。关于肺癌的病因，当时有人提出过大气污染、吸烟等危险因素，但也有人提出肺癌死亡率升高的原因是由于人口寿命延长、人口老化的结果或/和肺癌诊断手段的改进，使肺癌的检出率与死因诊断水平提高。问题1.如何排除人口老化和肺癌诊断手段进步对肺癌死亡率升高的影响？问题2.为探索肺癌死亡率升高的原因，可采用哪些流行病学研究方法？英国学者Richard Doll & Austin Bradford Hill于1948年4月至1952年2月进行了吸烟和肺癌关系的专题研究。在4年间，搜集了伦敦及其附近20所医院诊断为肺癌的病人作为调查对象，上述医院在这4年期间凡新收入肺癌、胃癌、肠癌及直肠癌等患者时，即派调查员前往医院调查。每调查1例肺癌病人，就同时配1例同医院同期住院的其他肿瘤病人作为对照。对照与病例的配对条件是：年龄相差小于5岁，性别相同，居住地区相同，家庭经济状况相似，同期入院，并住同一医院问题3.此为何种流行病学研究方法？简述其设计原理。问题4.请简述该研究方法的特点及其用途。问题5.请简述该种研究方法中病例和对照的来源及选择原则。问题6.Doll和Hill选择住院病人作为调查对象是否有代表性？问题7.对照组与肺癌组为什么要考虑这些配对条件？进行匹配时要注意哪些问题？肺癌病人大都经病理学或痰细胞学检查确诊，少部分病人依据肺部X线检查或支气管镜检查确诊。事先规定75岁以上的病人不作为调查对象，并去除误诊为肺癌最后修订诊断的病人80例、因故未能调查的肺癌病人407例（包括调查时出院者189例，病危者116例，死亡者67例，耳聋者24例，不会英语者11例），这样，被调查的肺癌病人大约占当时这些医院肺癌病人总数的85%，共1465例。表2.1 肺癌组与对照组的均衡性比较比较项目肺癌组对照组比较项目肺癌组对照组男女男女男女总数男女总数年龄（岁）访问地区25173173伦敦10351035351161511615布里斯托尔7373454933849338剑桥3636555453454534利兹585865741861818618纽卡斯尔263263合计13571081357108合计14651465社会阶层居住地区13953伦敦7919002165172其他区地自治城市2251813750720其他都市区2752134172198农村1551645231214外国197合计13571357合计14651465肺癌组和对照组病人采用统一的调查表调查其一般情况、病史、既往和现在的吸烟情况等。调查工作是由具备4年该种调查研究经验的调查员来完成。作者对各项调查内容均有明确规定，其中吸烟的定义是：一个人每天吸1支以上纸烟持续1年之久者，不足此标准者列为非吸烟者。为检验调查对象对吸烟史回答的可靠性，作者随机抽查了50例，问过吸烟史后，间隔6个月再次询问，两次回答的结果见表2.2。表2.2 50例调查对象重复调查结果比较第一次询问第一次询问合计0151525500819141551133171549114251345011合计50问题8.为什么对各项调查内容都要有明确规定？问题9.如何界定“既往”的时间？问题10.开展调查资料的可靠性检验有何意义？通过调查，作者将男性肺癌组与对照组的吸烟习惯整理成表2.3、表2.4表、2.5和表2.6。表2.3 肺癌患者与对照吸烟比例疾病分组调查人数吸烟人数不吸烟人数男肺癌组649647（99.69%）2对照组649622（95.84%）27女肺癌组6041（68.33%）19对照组6028（46.67%）32问题11.请计算表2.3的OR值及其95%CI，并进行显著性检验。表2.4 各疾病组吸烟习惯比较疾病访问4574岁病人数不吸烟者（%）每日平均吸烟支数者（%）551525男肺癌12244 56 439 428 297 误诊肺癌20211 20 72 76 23 其他呼吸道疾病3016 30 115 116 34 其他癌症47322 44 223 123 61 其他疾病87549 79 392 235 120 女肺癌9037 12 20 9 13 误诊肺癌4530 7 6 2 0 其他呼吸道疾病2517 6 0 3 0 其他癌症294201 42 32 15 4 其他疾病15788 35 27 6 1 表2.5 男性肺癌患者与对照的吸烟习惯比较组别吸烟不吸烟合计肺癌组135071357对照组1296611357合计2646682714表2.6 男性肺癌患者与对照的吸烟习惯比较肺癌组对照组合计吸烟不吸烟吸烟1289611350不吸烟707合计1296611357问题11.请分别计算表2.5和表2.6的OR值及其95%CI，并进行显著性检验。问题12.请比较表2.5和表2.6数据分析的原理及其结果（OR值），本研究采用何种分析方法更合理？为什么？作者进一步分析每天吸烟量与肺癌之间的关系，结果见表2.7。表2.7肺癌患者与对照病人在病前10年内每日平均吸烟量比较性别疾病组总人数不吸烟人数每日平均吸烟支数55152550男肺癌病人135775548947529338对照病人13576112957043115412OR1.003.727.489.6016.5827.60女肺癌病人10840162414140对照病人108592518600OR1.000.941.976.88男：2=137.72,df=5,P=0.000;趋势2=129.19，df=1,P=0.000；女：2=23.68,df=4,P=0.000;趋势2=17.14,df=1,P=0.000。作者又将调查对象已吸烟总量与肺癌之间的关系进行统计分析，结果见表2.8。表2.8 肺癌患者与对照的吸烟总量比较患者组别各吸烟总量的病例数2检验3655000015000025000005000000男肺癌患者19145183225752=30.60Df=4P0.001非肺癌患者3619018217935OR1.001.451.912.384.06女肺癌患者10195702=12.97Df=2P0.001非肺癌患者195310OR1.007.223.1713.30问题13.从表2.7和表2.8你发现了什么？可得出何结论？问题14.本研究可以获得何结论？问题15.欲验证吸烟与肺癌的因果关系尚需何种研究？【案例2】口服避孕药与女性心肌梗塞关系的病例对照研究Shapiro（1979）对近期口服避孕药与女性心肌梗塞的关系进行了病例对照研究，调查中同时收集有关年龄、吸烟、体重、高血压、心绞痛以及糖尿病等变量。部分资料见表2.9。表2.9 口服避孕药与女性心肌梗塞的关系使用口服避孕药未使用口服避孕药合计病例组29205234对照计16418121976问题1.请根据表2.9数据计算、OR及OR95%CI，并解释其流行病学意义。【案例3】医院内菌血症危险因素病例对照研究医院内菌血症是医院感染中病情重、病死率高，而且发病率不断升高的重要类型。为探讨医院内菌血症的危险因素以降低其发病率,某学者于1999年412月在福州市某综合性三级甲等医院,采用1:1配对病例对照研究方法，选择该院1994年1月至1997年12月住院治疗期间发生医院内菌血症的患者作为病例组,共125例。对照组按同性别、同年龄组（5岁为一年龄组）、同期入院（同季度）、基础病及医疗费用保障体制相同等为配对条件进行选择。调查内容包括:年龄、性别、营养状况、病程、护理级别、抗生素应用、给药途径、导尿、动静脉插管、ICU、输血、其他介入性诊治、入院时实验室检查等项目。部分资料见表2.10。表2.10 医院内菌血症与动静脉插管的关系病例对照合计使用动静脉插管未使用动静脉插管使用动静脉插管1296108未使用动静脉插管11617合计23102125问题1.请问该研究属于哪一类型的研究设计？问题2.请根据表2.8数据计算、OR及OR95%CI，并解释其流行病学意义。【案例4】癫痫患儿医院感染危险因素病例对照研究儿科发生医院感染严重影响患儿的生长发育以及生存质量，已成为全球公共卫生的关注热点。国际上儿科病房医院感染发病率差别悬殊（3%17%），平均为9%，我国为3.013.6，其中儿科神经内科组患儿医院感染率高达19.43%。癫痫是小儿神经系统的常见病。患儿多为了明确诊断或明确病因而需住院做进一步检查治疗；部分患儿则因药物控制不理想或并存感染性疾病等使症状反复加重而需住院治疗。住院期间少数患儿因医院感染而加重病情，影响癫痫症状控制，重者甚至危及生命。国内外关于癫痫患儿发生医院感染的研究甚少。问题1.为在短时间内揭示癫痫患儿医院感染发生的情况并初步探讨其危险因素，可采取何种研究方法?某学者以某综合性三级甲等医院儿科病房1996年1月至2000年12月住院癫痫患儿为研究对象。问题2.如何制订病例执行定义？如何选择病例组？问题3.若设立对照组，为保证对照组与病例组均衡可比，应考虑哪些配对条件？如何选择对照组？问题4.若预期对照组的暴露比例为25%，OR值为2.0，取=0.05,=0.10，请估计病例组与对照组的样本含量。 问题5.为比较全面地探讨癫痫患儿医院感染危险因素，请确定研究的具体内容，并设计调查表。问题6.为较好地控制选择偏倚和信息偏倚，在研究设计和资料收集过程中可采取哪些措施？【主要参考文献】1.Doll R & Hill AB. Brit.Med.J. 1950,2:739-7482.Doll R & Hill AB. Brit.Med.J. 1952,2:1271-1286实习三 队列研究【目的】通过案例讨论与资料统计分析，掌握队列研究研究的原理、实施方法及其资料统计分析的基本方法及有关指标的应用。【时间】3学时【内容】【案例1】为证实非职业性环境接触青石棉与恶性肿瘤，特别是肺癌和间皮瘤的关系，某学者于2010年3月至5月，对大姚县青石棉污染区和作为对照的同省未受石棉污染的禄丰县（两县在性别、年龄及民族构成、地理气候、生活习惯、经济状况、文化教育等方面均具有可比性）进行了既往20年（1989年1月1日2009年12月31日）的死亡率调查，结果见表3.1。表3.1 接触青石棉与恶性肿瘤死亡的关系分组调查人数暴露人年数死亡人数（死亡率，1/10万人年）全肿瘤肺癌间皮瘤胃癌肠癌大姚县908678860.1144(182.60)42(53.26)14(17.75)14(17.75)12(15.22)禄丰县1125296473.0120(124.39)24(24.88)1(1.03)17(17.62)6(6.22)合计20338175333.126466153118问题1.该研究属于何种类型的流行病学研究？它与病例对照研究有何异同点？问题2.请计算青石棉导致恶性肿瘤、肺癌、间皮瘤的相对危险度，并解释其含义。【案例2】英国卫生署曾资助一项有关孕妇患风疹与婴儿先天性畸形关系的研究。研究对象为1956年1月至1957年12月在英格兰和威尔士的孕妇。以患风疹的孕妇578人为暴露组，同期在未患风疹的孕妇中随机抽取2%样本作为非暴露组，共5717人。追踪观察她们所生婴儿至2岁诊断是否患先天性畸形，结果见表3.2。表3.2 孕妇感染风疹对婴儿的影响疾病发生率暴露组(%)非暴露组(%)RRARAR%流产率5.02.4死亡率4.52.4先天性畸形率6.82.3问题1.请问该研究属于哪一类型的研究设计？问题2.请计算RR、AR和AR%，并说明其含义？【案例3】某学者于2001年1月1日至2010年12月31日对吸烟与冠心病的发病情况进行了10年的随访队列研究，结果发现吸烟组发生冠心病97例，不吸烟组发生冠心病32例，结果见表3.3。表3.3 随访队列人群观察结果年份吸烟组不吸烟组年初人数冠心病例数年末人数年初人数冠心病例数年末人数200120558122025997233957620022025981995695763943720031995651963794373928720041963771937192870912920051937121906291293899220061906213187358992488562007187351318450885638698200818450121814886985856220091814813178048562584262010178041217438842638272合计9732问题1.请计算吸烟组与不吸烟组的观察人年数。问题2.请计算发病密度、RR、AR和AR%。【案例4】在弗明汉(Framingham)心脏病研究中研究者先检测了1045名3549岁男子的血清胆固醇含量，然后按其含量高低分为5组，随访观察10年后各组的冠心病累积发病率，结果见表3.4。表3.4 弗明汉3549岁男性人群血清胆固醇与冠心病的关系血清胆固醇(mmol/L)暴露水平总人数病例数累积发病率（%）RRARAR%2.96402092-5.0441209116.435.5642209149.366.00632092622.056.65642093228.81合计104585-问题1.请计算累积发病率、RR、AR和AR%。问题2.随着胆固醇水平的升高，RR、AR和AR%如何变化，说明什么？【案例5】弗明汉心脏病研究提供了该地区3544岁男性人群中几种危险因素的相对危险度（RR）与人群暴露率（Pe）的资料见表3.5。表3.5 弗明汉3544岁男性人群中几种危险因素的RR与Pe危险因素RRPe收缩压180mmHg2.80.02X线上心脏扩大2.10.10吸烟1.90.72问题1.请计算以上3个危险因素的人群归隐危险度百分比（PAR%），并解释结果。问题2.请问PAR%与RR、Pe有何关系？问题3.请问PAR%与AR%有何区别？【案例6】某学者欲研究放射治疗与真性红细胞增多症（PV）病人患白血病的关系，1962年查阅19371955年988例PV患者的诊疗记录，追溯患者到1961年12月31日急性白血病发病情况，结果见表3.6。表3.6 不同治疗方法与PV病人患白血病的关系治疗方法PV病人数白血病发病例数发病率（%）非放射43410.2X线12786.3P323303510.6X线+P32971414.4合计988585.9问题1.请问该研究属于何种研究设计类型？问题2.请问放射治疗与PV病人有何关系？【案例7】Richard Doll & Austin Bradford Hill于1951开展了关于吸烟与肺癌关系前瞻性队列研究。【具体方法】1）确定研究因素与观察对象：Doll等研究吸烟是否是肺癌的病因，他们选择了英国医生作为观察对象，由于医生掌握医学知识，易追踪观察，英国医学会等处有他们的死亡登记记录，从那里可得到医生死亡通知书，并能证实为肺癌。 2）制定简明的函访调查用表，调查内容包括姓名、年龄、住址、询问他们是否吸过烟，或吸过烟后又戒了烟或从未吸烟等。3）用函访进行研究。Doll和Hill于1951年11月1日开始函访了59600位医生，得到了40701位医生的满意答复。4）将函访所得到的观察对象，按照有无吸烟分成暴露组和对照组，两组的年龄、性别、职业等基本相同，具有可比性。5）详细、准确地记录在观察期中两个组中出现的病例数和死亡数。6）登记、收集户口动态，如出生、死亡、迁移等。7）在观察期间进行了阶段随访，并进行小结。Doll 和Peto在20年的观察期中随访了多次（1954、1957、1966、1972），每次均得到观察对象的满意答复。没有答复者只是少数（表3.7）。表3.7 研究对象应答情况调查日期第二次调查第三次调查第四次调查1957年11月至1958年10月1966年3月至10月1972年6月至10月调查期结束前已知死亡数3122730110634调查期末可能存活数313282713923306调查期末存活男性回答数30810（98.4%）26163(96.4%)23299(97.9%)没有答复者的理由病重316521拒绝3663102地址不详7240322不明原因和其他原因3604453628）观察的暴露人年数：Doll和Hill从1951年11月1日开始观察男医生34494人，至1956年4月止，观察期为4年零5个月。自开始观察日起，每 12个月统计一次各年龄组，各期男性存活人数及暴露人年数见表3.8。表3.8 自1951年11月1日至1956年4月1日观察男医生人数年龄（岁）存活的人数暴露人年数1951.11.11952.11.11953.11.11954.11.11955.11.11956.4.135101409145823273896281577935888691499287941497109796457117725773817351721571913215655409442124375460150575243652694275428232873290229287513821433145714851483151385181200223256278296合计344943415033778333693292632746计算方法：以4554岁男性医生为例，1951年11月1日活着的人数为 7117人，1952年11 月1日活着的人数为 7257人，平均为（7117+7257）/2=7187人活过了这1年。依同法计算活过第2年的有 7319 人，活过第3年的有 7366 人，活过第4年的有 7283 人，活过第 5年头5个月的有7023人，活过全观察期的共有32156人。在此基础上计算各年龄组吸烟和不吸烟及吸烟量的暴露人年见表3.9。表3.9 不吸烟者和吸烟者不同吸烟量按年龄组暴露人年数年龄（岁）不吸烟者吸烟者男性每日吸烟量（g）115253510143253461254810002279635713034081136251338070764541362802094771037181725519071800263336514515565103811384520138932290757205711333417016768513689261623046合计25250123436511344609126211【部分结果】 Doll和Hill于1951年11月1日开始函访了 59600 位医生，要求医生提供他们吸烟的详情，至1956年4月30日得到了40701位医生的满意答复，追踪观察了4 年5个月，结果见表3.10。表3.10 35岁及以上每年每1000男性标化死亡率与吸烟量的关系死因死亡数死亡率共计不吸烟者吸烟者每日吸烟量（g）11525肺癌840.810.070.900.470.861.68其他癌2202.022.042.022.011.562.63其他呼吸道病1261.100.811.131.001.111.41冠心病5084.784.224.874.644.605.99其他原因7796.766.116.896.826.387.19总死因171715.4813.2515.7814.9214.4918.84作者随访戒烟与肺癌的死亡率的关系，结果见表3.11。表3.11 吸烟者戒烟后不同时间的死亡率死因死亡率（）不吸烟者继续吸烟者戒烟年数551020肺癌0.071.280.670.490.180.10慢性支气管炎0.050.580.710.810.060.30无高血压冠心病3.344.723.524.173.873.74其他有关原因0.100.650.500.400.330.22无关原因8.529.436.268.499.278.80总死因12.0916.6211.6214.2515.6013.30问题1.请问该研究属于何种研究设计类型？问题2.请问选择医生作为研究对象有何优点？以医生为研究对象所得结论是否适用于其他人群？问题3.请问该研究的随访情况如何？问题4.请计算表3.8年龄组男性暴露人年数，并说明人年数的含义与应用条件。问题5.请计算表3.10吸烟导致肺癌、其他癌、其他呼吸道病、冠心病、其他原因、总死因的相对危险度，并分析其有何差异性？问题6.请问每日吸烟量对肺癌死亡有何影响？说明什么？问题7.请问戒烟后肺癌死亡率有何变化？说明什么？【主要参考文献】1.Doll R & Hill AB. Brit.Med.J. 1954,2:1451-14552.Doll R & Hill AB. Brit.Med.J. 1956,2:1071-10813.Doll R & Hill AB. Brit.Med.J. 1964,1:1399-1410,1461-14674.Doll R & Peto R. Brit.Med.J. 1976,2:1525-1536实习四 Reye综合征病因学研究【目的】熟悉流行病学病因研究的程序与方法，掌握病例对照研究的原理、设计要点、分析方法，及病因学研究的评价原则。【时间】3学时【内容】【案例1】Reye综合征病因学研究背景资料11963年10月，Reye等首次报告一种急性脑病伴肝脂肪变的综合征，现称之为Reye综合征（简称RS）。该病累及机体多个系统，通常继发于某些病毒感染（主要为流感或水痘病毒）后810天，这种病毒感染一般被称为RS的前躯疾病或前驱感染。RS主要临床表现为突发性持续呕吐与中枢神经系统功能障碍、血清谷草转氨酶（SGOT）、谷丙转氨酶（SGPT）及血氨升高至正常值3倍以上，脑脊液中白细胞数8个/mm3。病理检查（尸检或活检）则发现非炎症脑组织水肿，内脏（主要为肝、肾、胰等器官）微泡状脂肪变及肝细胞和神经元内线粒体结构异常。病死率达22%42%。问题1.该病疗效不理想，病死率高，为控制该病，开展病因学研究就显得十分必要。你认为宜从何领域与角度着手？为什么？以上临床表现、实验室检查对该病的流行病学研究有何意义？背景资料2自60年代以来，RS在北美、南美、东欧、非州和亚州的许多国家均有报道，其中以在美国的研究最多，据美国疾病控制中心（CDC）监测系统的监测结果，RS的存在可分为流行型和地方型，前者与呼吸道病毒感染，尤其是乙型流感的爆发有关；后者呈散发，常与其他病毒感染有关。RS年发病率主要受前躯疾病的影响，波动在0.37/10万与4.7/10万之间。与流感有关的RS高发于冬春季，而与水痘有关的RS无明显季节变化。RS主要侵犯儿童少年，罕见于18岁以上成人，其平均发病年龄为89岁。与流感有关的RS发病高峰在1014岁，而与水痘有关的RS高发年龄为59岁。RS发病无明显性别差异。根据该病的临床、病理与流行特征，先后提出多种病因假设，可归纳为以下4种。1.遗传因素的作用 RS发病具有家族聚集现象，且在高发家族成员中可检测到先天性代谢机制异常。但RS种族差异仅与社会经济条件有关。2.黄曲霉素中毒假说 泰国的研究资料表明黄曲霉毒素污染食物的地理、季节分布特征与RS类似；RS发病农村高于城市；RS死亡者机体组织黄曲霉毒素检出率（22/23）高于死其他疾病患者（11/15）。但黄曲霉毒素中毒动物模型表现为肝脏油脂沉淀、肝坏死及胆管增生。3.外源性药物中毒假说，在美国水杨酸药物（主要是阿司匹林）与扑热息痛是RS前躯疾病流行期间的常用退热药。水杨酸中毒的临床、病理特征（肝毒作用）在许多方面类似于RS。4.前驱病毒感染假说 RS与其前驱疾病有类似的分布与流行特征；有从与流感有关的RS患者咽部分离到流感病毒的报道，但至今尚未能从与水痘有关的RS患者体内分离到水痘病毒。问题2.据上述资料，你认为疾病病因的研究方法有哪些？在本研究中研究者开始使用了哪些流行病学研究方法？以上假说形成的合理性及可能性分别有哪些支持点与不支持点？问题3.根据以上资料的特征，若做进一步研究，你认为选用哪种流行病学研究方法最方便快速？为什么？在该方法设计中应着重注意什么问题？背景资料3在1978年12月美国亚利桑那的一次甲型流感爆发期间，Starko等对7个RS病例选择了16个患其他病的同班同学作对照，结果发现在症状方面RS组除发热外其他症状与对照组相似，但RS组应用水杨酸药物的比例高于对照组（P0.050.520.05咽喉疼痛11.620.051.480.05发热18.600.015.440.05阿司匹林*130.160.00127.000.001整个模型437.200.001*单变量分析的OR值为11.69（2.8747.61），多变量分析的OR值为11.50（2.7348.42）（Halpin TJ等，1982）在19791981年期间，Waldman等在美国密执安州开展了2次病例对照研究。研究工作事先未确定病因假设，调查1980年2月1日之后发病的学龄儿童，共选择25名病例，同时按年龄、年级、前驱病毒感染特征及最高体温选择了46名对照，共调查73个因素。结果发现有显著性意义的因素有阿司匹林和扑热息痛（表 4.3）。但是按照病例组与对照组的最高体温相差在0.6以内再次进行匹配分析，仅发现阿司匹林与RS的发病有密切联系（表 4.4）。表 4.3 RS病例与对照应用阿司匹林和扑热息痛情况用药目的药物名称病例组暴露比对照组暴露比P退热阿司匹林24/2530/4610.240.002扑热息痛1/2516/468.410.005其他阿司匹林24/2534/466.760.01扑热息痛4/2519/464.000.05（Waldman RJ,1982）表 4.4 RS病例与对照应用阿司匹林和扑热息痛情况（按0.6匹配）用药目的药物名称病例组暴露比对照组暴露比P退热阿司匹林14/1412/196.250.05其他阿司匹林14/1414/194.410.05 （Waldman RJ,1982）Waldman考虑到在第一次研究中可能存在回忆偏倚，又于1981年4月开展第二次病例对照研究，选择了12名病例，按年龄、年级、前驱病毒感染特征及最高体温配备了29名对照。结果RS组与对照组应用水杨酸药物的比例分别为12/12与13/29。问题4.上述几次病例对照研究有何特点？尚有哪些不足之处？问题5.上述研究结果支持水杨酸药物是RS病因之一的假设的依据在哪里？在下结论十还需注意哪些问题？宜选用何种流行病学方法进一步研究RS的病因？背景资料4依据水杨酸药物与RS间的可能因果关系，从1981年11月开始，密执安州公共卫生部和美国CDC建议父母对患病毒感染尤其是水痘或流感的小儿慎用阿司匹林。密执安州公共卫生部建立了15个RS医院报告中心，结果在19801984年RS病例数依次为86、32、17、19、15，在患感冒或流感时服用阿司匹林的频率从198