幽门螺杆菌感染与胃部疾病.doc

幽门螺杆菌感染与胃部疾病4包头医学院JOURNALOFBAOTOUMEDICALCOLLEGE2004年第2O卷第1期V0I.2ONO.12004幽门螺杆菌感染与胃部疾病王永福(内蒙古科技大学第一附属医院消化内科,内蒙古包头014010)中图分类号R378.2文献标识码A文章编号l0o6740X(2004)0i0004041997年,TombC1等人在世界上首次完成了第一个幽门螺杆菌基因组的全序列测定分析工作.幽门螺杆菌为一环状DNA,基因组全长为1.710.bp,G+C的平均含量为39,包含有1590个编码蛋白的开放阅读框架(ORF),编码区占全基因组的90%以上,其中,近1/3被认为是幽门螺杆菌的特有基因,不同菌株各自所特有的基因为67.目前对幽门螺杆菌研究的热点主要集中在从分子生物学水平对其与胃癌和胃炎等疾病的关系作进一步的研究.1幽门螺杆菌致病机理幽门螺杆菌感染与不同严重程度的多种组织病理学改变相关,包括慢性活动性胃炎,萎缩性胃炎,消化性溃疡,胃癌及胃粘膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤等.移行能力是幽门螺杆菌定植的首要条件之一,而幽门螺杆菌在粘性环境中也确实表现出很强的移行能力.鞭毛在幽门螺杆菌的移行中起主要作用,并存在于所有幽门螺杆菌菌株中.所以,鞭毛也是幽门螺杆菌定植及感染持续存在的首要条件之一.粘附作用是幽门螺杆菌定植,刺激诸如IL一8等细胞因子分泌,从而诱导炎症反应等致病作用所必需的.所有幽门螺杆菌均产生大量的尿素酶,其产量占整个细菌蛋白的6,尿素酶将尿素分解为氨和二氧化碳,产生中和酸的氨云,从而保护细菌抵御胃酸的破坏.尿素酶可诱导胃上皮细胞及中性粒细胞表达分泌促炎细胞因子白细胞介素一6(IL一6),肿瘤坏死因子一Q(TNFQ)等,但幽门螺杆菌的尿素酶也呈现于细胞表面2.iceA是幽门螺杆菌与胃上皮细胞接触后诱导表达的基因,包括iceA1,iceA2两个等位基因,分别存在于不同的幽门螺杆菌菌株中,其中iceA1被认为与十二指肠球部溃疡的发生密切相关,而具有iceA2的幽门螺杆菌菌株与慢性胃炎的发生相关,因此被认为是收稿日期:zoo31z-02作者简介:王永福(1968-).男,硕士,副主任医师.幽门螺杆菌中的又一致病因子.约有50%的幽门螺杆菌可产生一种有活性的致空泡细胞毒素,即VacA毒株.VacA基因的表达产物为能使上皮细胞产生空泡变性的毒素蛋白,VacA为一分泌型蛋白毒素,与被感染胃上皮细胞的腐蚀有关,其引起靶细胞的空泡变性是通过干预细胞内膜的融合实现的.这种毒素可引起小鼠胃上皮损伤,其可被低pH激活,然后变为对酸和胃蛋白酶有抵抗5.所有的菌株均有编码这种毒素的VacA基因,但其结构不同,尤其在中区可分为ml和m2型,在编码信号序列区可分为sla,slb和s2,然后构成嵌合体.以sl/mI型毒素活性最强,S1/m2型活性较弱或测不到活性,s2/m2型无毒素活性,并认为VacA基因序列差异可能与一些VacA毒索生物学活性的缺乏有关.美国一项研究表明,90以上的十二指肠溃疡病人均有VacAsl型菌株,感染VacAsla的菌株较感染VacASlb的菌株更易有溃疡病L7J.Gamer的研究发现,VacA毒素能粘附到靶细胞,并被靶细胞内化,在细胞内表达而产生空泡作用.两型毒素(ml,m2)与细胞的粘附区是不同的,而由于两型蛋白的主要区别在序列的中l司区,可见中间区是粘附的主要因素;同时也说明,VacA毒素型别不同的幽门螺杆菌对细胞产生的毒素活性主要依赖与不同细胞受体的粘附.最近的研究发现,VacA作用于细胞膜上的Na一K一ATP酶,引起离子间转运而导致细胞的空泡样变性,进而影响细胞壁的泌酸功能,使细胞增殖受抑制.VacA还可影响胃粘膜细胞中生长因子的调节机制,来抑制细胞的修复.与VacA产生相对应出现的是毒素相关基因蛋白(CagA),存在于6070的幽门螺杆菌分离株中8.虽不直接表达毒素活性,但被认为与毒素的表达密切相关.有研究认为CagA阳性幽门螺杆菌为毒力菌株,与消化性溃疡,萎缩性胃炎,胃癌发生的关系极为密切9.XiangE等人根据是否表达VacA和CagA,提出将幽门螺杆菌划分为I型(VacA阳性,CagA第1期王永福.幽门螺杆菌感染与胃部疾病5阳性)和型(VacA阴性,CagA阴性),并证明I型与较严重的胃十二指肠疾病发生相关.2幽门螺杆菌与胃炎的关系慢性胃炎的病人约95感染幽门螺杆菌,研究者已经发现幽门螺杆菌可引起3种不同类型的慢性胃炎:(1)浅表性胃炎;(2)弥漫性胃窦胃炎;(3)多灶性萎缩性胃炎.现今还不清楚为什么幽门螺杆菌感染会导致不同的形态学改变.有学者提出,当胃酸分泌高时,细菌的种植及胃炎的发生如DAG一样局限于胃窦;在另一方面,浅表性胃炎和MAG病人具有低胃酸.浅表性胃炎可能代表了多灶性萎缩性胃炎发展过程中的早期阶段.研究人员还观察到,慢性炎症起始于胃窦,沿着胃小弯逐渐扩展至全胃,呈现全胃炎.持续性慢性胃炎的特点是形成腺体萎缩和肠化生.反复的粘膜损伤使腺体消失,引起粘膜萎缩,导致粘膜层变薄.并且随着腺体消失,出现糜烂和形成溃疡.随着幽门螺杆菌感染时间的延长,萎缩的发生率及严重程度均有所增加Correa123等调查了780名具有正常胃粘膜或慢性浅表性胃炎的患者,平均5.1年重复1次内镜检查,有284名患者发展成萎缩性胃炎,代表了每年7.5的转变率,萎缩既可能是细菌作用后的结果,又可能是慢性炎症反应的结果.幽门螺杆菌的慢性感染亦可引起胃上皮类似于肠上皮的形态学改变,即肠化生.肠化生是胃肠道粘膜对持续性感染的一种适应性现象.根据粘液含量和形态可将肠化生分为3种主要类型:一种是完全型(I型),化生上皮与正常的小肠上皮相似;另外两种是不完全型,杯状细胞与正常的胃粘液细胞相似(型)或与硫粘蛋白染色的结肠型上皮相似(b型或型).型肠化生被认为是发展为胃腺癌的高危因素.随着萎缩的加重,伴有肠化生的胃粘膜分泌胃酸减少,不适合幽门螺杆菌的定居,因而细菌逐渐消失.幽门螺杆菌的消失伴随慢性炎症的逐渐减轻,因此幽门螺杆菌相关性慢性胃炎的后期大部分缺乏幽门螺杆菌和慢性炎性细胞.3幽门螺杆菌与消化性溃疡有研究显示16%的幽门螺杆菌感染者有溃疡病变,多为十二指肠溃疡1.而且随访幽门螺杆菌感染者1020年,约有1O15患者将发生溃疡.幽门螺杆菌感染人群发生十二指肠溃疡的危险性为非幽门螺杆菌感染者的9倍以上.根除幽门螺杆菌可以加速溃疡的愈合;根除幽门螺杆菌还可以使溃疡复发率显着降低1.这是幽门螺杆菌与十二指肠溃疡相关最有力的证据.抗幽门螺杆菌药物可促进溃疡愈合,可达到与H2受体拮抗剂相似的疗效n.传统的抑酸剂加用抗菌素后可加速溃疡的愈合1.也有研究发现部分难治性十二指肠溃疡经抗幽门螺杆菌治疗得以愈合.有许多研究表明幽门螺杆菌的某些菌株与溃疡的发生有关,而且其致溃疡潜能与菌株特异性因子如空泡毒素(VacA),细胞毒素相关基因A(CagA)等有关.研究发现从溃疡患者分离出的菌株与从胃炎患者分离出的菌株在基因和功能方面均有差异,其中某些差异可能与幽门螺杆菌的毒力及其致癌作用有关.从十二指肠溃疡患者体内分离出的幽门螺杆菌多为产毒菌株D.1988年Leund等发现部分幽门螺杆菌菌株的培养上清液可诱发培养细胞的空泡样变性,这种使细胞产生空泡的物质称为空泡毒素,为一种分子大小为87kDa的蛋白质.根据其产毒与否可将幽门螺杆菌分为产毒株和非产毒株,约5O6O的幽门螺杆菌为产毒菌株.编码空泡毒素的基因称为VacA基因.研究表明无论是产毒株还是非产毒株均存在VacA基因,产毒与否取决于基因的表达形式.多位学者的检测结果显示从消化性溃疡患者分离的幽门螺杆菌中,VacA阳性菌株占4O100,明显高于慢性胃炎患者(2526%).Atherton193等通过对VacA基因分析,发现一些特异的VacA基因类型与细胞毒素的产生有密切关系,并与溃疡密切相关.Elomar等研究发现幽门螺杆菌阳性十二指肠溃疡患者的基础胃酸分泌量增加,为幽门螺杆菌阴性健康志愿者的3倍,GRP刺激的胃酸分泌量为6倍,外源性胃泌素刺激的最大胃酸分泌量以及基础胃酸分泌量/胃泌素刺激的最大胃酸分泌量的比值均增高.幽门螺杆菌感染所致基础及刺激后血清胃泌素增高仅为引起幽门螺杆菌阳性十二指肠溃疡患者及幽门螺杆菌阳性健康志愿者基础及刺激后胃酸分泌增高的部分原因.ElomarL2等研究显示,尽管幽门螺杆菌阳性十_二指肠溃疡患者及幽门螺杆菌阳性健康志愿者的血清胃泌素水平相似,但幽门螺杆菌阳性_卜二指肠溃疡患者的基础胃酸分泌都高于后者.幽门螺杆菌阳性十二指肠溃疡患者根除幽门螺杆菌一个月后,虽然血清胃泌素恢复正常,但基础胃酸分泌仍高.幽门螺杆菌阳性十二指肠溃疡患者基础胃酸分泌在根除幽门螺杆菌一年内完全恢复正常,但并不伴有血清胃泌素的进一步下降.所以,幽门螺杆菌阳性十二指肠溃疡患者的胃酸分泌异常可能与泌酸粘膜的胃酸分泌反应增强和胃窦释放胃泌素增多有关.Elomar.等的研究还显示,尽管十二指肠溃疡阳性患者的高胃泌素血症于幽门螺杆菌根除后得以纠正,但胃泌素刺激的最大胃酸分泌量却未能下降,根除幽门螺杆菌一年后,其水平仍不正常.继发于幽门6包头医学院第20卷螺杆菌感染所致的长,-tl可的高胃泌素血症可引起壁细胞数量的增加.幽门螺杆菌阳性十二指肠溃疡患者基础胃酸及五肽胃泌素刺激的高峰胃酸分泌增加,但其后的研究发现幽门螺杆菌阳性十二指肠溃疡患者在清除幽门螺杆菌后基础胃酸及高峰胃酸的分泌并无明显变化.幽门螺杆菌通过免疫机制导致溃疡的产生.GrahamL2妇等认为粘膜损伤是未能根除幽门螺杆菌而引发的持续免疫反应的结果.幽门螺杆菌引发的免疫反应首先表现为炎症细胞的非特异性浸润.无论胃或十二指肠胃化生粘膜,感染幽门螺杆菌后均表现有明显的中性白细胞浸润不同的幽门螺杆菌菌株产生的某些蛋白质产物也不同,因此幽门螺杆菌感染后所致组织学表现出不一致.SeppalakL2等发现根除幽门螺杆菌之后,可以加速胃溃疡的愈合和降低胃溃疡的复发率.GrahamzO等随机给予幽门螺杆菌相关性消化性溃疡患者雷尼替丁或雷尼替丁加三联疗法对照治疗,结果发现在成功的根除幽门螺杆菌的十二指肠溃疡和胃溃疡患者都明显的降低了溃疡复发率.幽门螺杆菌是慢性胃炎的重要病因,如果幽门螺杆菌持续存在,可以引起肠上皮化生,腺体萎缩及异型增生.在十二指肠溃疡中胃窦炎明显,而在胃溃疡中则为全胃炎,且伴有肠上皮化生及胃体粘膜腺体的萎缩.4幽门螺杆菌与胃癌的关系目前多认为胃癌可能是幽门螺杆菌长期感染和其他因素共同作用的结果.在慢性胃炎,胃粘膜萎缩,肠化生,异型增生,胃癌这一癌变模式中,幽门螺杆菌可能起着先导作用.现在世界卫生组织已将幽门螺杆菌列为一类致癌原.萎缩性胃炎和肠化生往往被认为是胃癌的癌前期病变.Kavaguchi233等研究发现,在无食管炎,消化性溃疡及恶性疾病而幽门螺杆菌阳性的患者中,三组的萎缩性胃炎检出率分别为56,81.8%和91.5,而在幽门螺杆菌阴性的患者中,三组的萎缩性胃炎检出率为5,O和13.6.Satok4等的研究还发现:在低度萎缩性胃炎组,幽门螺杆菌在胃内的分布基本呈均匀状态,胃体的炎症明显低于胃窦,而当萎缩进展累及贲门时,幽门螺杆菌可从胃窦部消失,胃体炎症明显加重.因此,胃体大弯萎缩的进展与幽门螺杆菌的感染有密切关系.我国中山医大胡品津教授等则认为,萎缩性胃炎患者的幽门螺杆菌感染率显着高于正常粘膜及慢性浅表性胃炎患者.细菌感染后导致的持续慢性炎症,不断破坏上皮腺体的结构和功能,损伤了增生带,选择性地削弱了粘膜腺体的再生能力,而导致持续慢性炎症的直接原因为幽门螺杆菌的感染.幽门螺杆菌与肠化生的关系也十分密切.Fontham等发现幽门螺杆菌感染者发生肠化生的危险是非感染者的4.7倍.Rugge【26等对267例非溃疡性消化不良患者的胃粘膜活检标本进行分析,结果发现不完全性肠化生及重度肠化生与幽门螺杆菌的检出有关,在9例幽门螺杆菌阳性且全胃萎缩患者中肠化生均为不完全型,而不完全型肠化生与胃癌的关系更为密切.胃粘膜上皮异型增生是另一个重要的癌前病变.研究结果显示,在胃粘膜异型增生的患者中幽门螺杆菌检出率为89.5,显着高于对照组(27.50/0).程惠敏等对615例慢性胃炎患者进行分析发现,幽门螺杆菌相关性胃炎中轻,中,重度异型增生的数量均显着高于阴性患者.伴有肠化生的幽门螺杆菌相关性胃炎中,完全性肠化生,增殖性异型增生,腺瘤性异型增生数量均较幽门螺杆菌阴性胃炎患者显着增加.参考文献1TombJF,White0,KerlavageAR,eta1.ThecompletegenomesequenceofthegastricpathogenHelicobacterpyloriJ.Nature,1997,388(5):539.2TanahashiT,KitaM,KodamaT,etalCytokineexpressionandproductionbypurifiedHelicobacterpyloriureaseinhumangastricepithelialcells.JInfectImuman,2000,68(6)664.3ILeunkRD,JohnsonPT,DaydBC,eta.CytotoxicacivityinbrothculturefiltratesofCampylobacterpylori.JJMedMicrobioll998;26(1):93.4TelfordJI,GhiaraP,DellOrcaM,eta1.GenestructureoftheHelicobacterpyloricytotoxinandevidenceofitskeyroleingastricdiseaseJ.JExpMed1994;179(12):l653.5DeBermardM,PapiniE,DeFilippisV,eta1.LowpHactivatesthevacuolatingtoxinofHelicobacterpyloriwhichbecomesacidandpepsinresistantJ.JBlotCbem1995270(58):23937.6IAthertonJC,CaoP,PeekRM,eta1.MosaicisminvacuolatingcytotoxinallelesofHelicobacterpylori.AssociationofspecificvacAtypeswithcytotoxinproductionandpepticulcerationFJ-1.JBiolCbem1995;270(1):17771.7AthertonJC,PeekRM,ThamKT,eta1.ClinicalandpathologicalimportanceofheterogeneityinvacA,thevacuolatingcytotoxingeneofHelicobacterpyloriJ.Gastroenteroloy1997;112(1):92.8ChingCK,WongBCY,KwokE,eta1.PrevalenceofCa第1期王永福.幽门螺杆菌感染与胃部疾病7gAbearingHelicobacterpyloristrainsdetectedbytheantiCagAassayinpatientswithpepticulcerdiseaseandincontrolsJ.AmJGastroenterol1996;91(8):949.93BlaserMJ.PerezPerezGI,KleanthousH,eta1.InfeetionwithHelicobacterpyloristrainspossessingcagAisassociatedwithanincreasedriskofdevelopingadenocarcinomaofthestomachJ.CancerRes,1995,63(1):94.103CrabtreeJE,Xiangz,IindleyIJ,eta1.Inductionofinterleukin8secretionfromgastricepithelialcellsbyacagAnegativeisogenicmutantofHelicobacterpyloriJ.JClinPathol,1995.48(9):967.113XiangZY.CensiniS,BageliPF,eta1.AnalysisofexpressionofCagAandVacAvirulencefactorsin43strainsofHelicobacterpylorirevealsthatclinicalisolatescanbedividedintotwomajortypesandthatCagAisnotnecessaryforexpressionofthevacuolatingcytotoxinJ.InfectImmum,1995,63(1):94.12CorreaP,HaenszelW.CuelloC.eta1.TannenbaumS,ColazosT,BurizB.Gastricprecancerousprocessinahighriskpopulation:cohortfollowupJ.CancerRes,1990,5O(12):4737.133NormuraA,StemmermannGN,ChyouPH,eta1.HellcobacterpyloriinfectionandtheriskforduodenalandgastriculcerationJ.AnnInternMed,1994,120(8):977.14HentschelE.BrandstatterG,DragosicsB,eta1.EffectofranitidineandamoxicillinplusmetronidazoleontheeradicationofHelicobacterpyloriandtherecurrenceofduodenalulcerJ.NEnglJM,1993,54(3):308.15HuntRH,SchwartzD,FitchR,cta1.Dualtherapyofclarithron1ycinandomeprazolefortreatmentofpatientswithduodenalulcersassociatedwithH.pyloriinfectionJ.Gastroenterol,1995,108(supp1):A118.163GrahamDY,LewGM,EvansDG,eta1.Effectofthetripletherapy(antibioticplusbismuth)onduodenalul一1718192O212223242526cerhealingJ.AnnInternMed,1991,115(2):266.MantzarisGJ,HatzsA,KontoyiannisP,eta1.AprospectivestudyofHelicobacterpyloriinfectioninresistantduodenalulcerJ.Gastroenterol,1992,102(supp1):A118.MohamedAH,WilkinsonJ,HuntRH.DuodenalulcerrecurrenceafterHelicobacterpylorieradication:ametaanalysisJ.Gastroenterol,1994,106(supp1):A142.CrabtreeJE,TaylorJD,Wyatt,eta1.MucosalIgGrecognitionofHelicobacterpylori120KDaprotein,pepticulcerationandgastricpathologyJ.Iancet,1991,28(2):332.El一()marE.PenmanI.DorrianCA.eta1.EradicatingHelicobacterpyloriinfectionlowersgastrinmediatedacidsecretionbytwothirdsinpatientswithduodenalulcerJ.Gut.1993,34(9):1060.GrahamDY,GoMF.Helicobacterpylori:currentstatusJ.Gastroenterol,1993,105(2):279.Seppalak.H.pyloriandgastriculce