最棒的课件之糖皮质激素的使用

规范使用糖皮质激素 于泽年 故事病例问题 赛船 法国野兽派画家 拉乌尔 杜菲 1877 1953年 Dufy 1877 1953 的年代对RA的治疗手段极为有限 阿司匹林可能是唯一的药物 Dufy不断寻找新的治疗方法 当得知糖皮质激素被发明后 他远渡重洋 来到美国 成为首批接受糖皮质激素治疗的RA病人 在接受大剂量激素治疗后 他感到无比的痛快 感叹获得了新生 他全身心的投入创作 并素描了大量的医院场景 他带激素回了法国 出现柯兴征 骨质疏松 上腹疼痛 在1953年 死于上消化道出血 患者甲 51岁 恶心 呕吐 低血压 腹泻 神志恍惚 面色苍白 查体不配合 被单位同事送来医院 化验 低血糖 低血钾 低血钠 血色素9 6g l 心电图等正常 妻子来院 告知近几天就有上述不适 既往有眼色素膜炎 长期应用强的松口服 近来私自减量并停药 考虑何种疾病 如何治疗 肾上腺皮质危象 患者乙 28岁 因发热 咽喉肿痛以 急性咽喉炎 就诊于个体诊所 应用氟美松 菌必治及甲硝唑等治疗 剂量不详 3天后明显缓解 继用药一周 出现胸闷胸痛伴恶心不适 考虑何种疾病 如何治疗 问题 糖皮质激素对病原微生物 如细菌 有无抑制和杀灭作用 为什么 糖皮质激素和抗生素合用治疗严重感染的目的是A增强机体对疾病的防御能力B增强抗菌药物的抗菌活性C拮抗抗生素的副作用D减轻炎症反应 肾上腺皮质危象用药 水肿 有肝功能损害或泼尼松疗效不佳时 如何选择激素 为什么 球状带 束状带 网状带 性激素 糖皮质激素氢化可的松 盐皮质激素醛固酮 糖皮质激素 glucocorticoid GC 前言 天然的糖皮质激素 由肾上腺皮质合成 具有重要的生理作用 调解代谢 处理应激 抗炎等糖皮质激素类药物 天然的或人工合成的肾上腺糖皮质激素的类似物1948年 Hench等人首次将可的松用于类风湿关节炎的患者并取得显著的疗效以来 糖皮质激素在风湿免疫病的治疗中得到广泛应用 人工合成的肾上腺糖皮质激素的特点 与血浆皮质激素结合球蛋白 CBG 结合较少 游离部分多 在血浆和组织中的半衰期较长 作用较持久 生物活性较天然肾上腺糖皮质激素强 增强了抗炎或免疫抑制作用 减轻了水 钠潴留等不良反应 肾上腺糖皮质激素分类 按作用持续时间分类短效药物氢化可的松和可的松 作用时间为8 12小时中效药物泼尼松 泼尼松龙 甲基泼尼松龙作用时间为12 36小时长效药物地塞米松 倍他米松 作用时间为36 54小时按给药途径分类口服 注射 吸入 局部外用 肾上腺皮质激素的基本结构为甾核构效关系非常密切 C3 C20的酮基及C4 5的双键是保持生理功能所必需 糖皮质激素的C17上有 OH C11上有 O或 OH 盐皮质激素的C17上无 OH C11上无 O或有O与C18相联 C1 2为双键以及C6引入 CH3则抗炎作用增强 水盐代谢作用减弱 C9引入 F C16引入 CH3或 OH则抗炎作用更强 水盐代谢作用更弱 糖皮质激素是机体主要的升糖激素之一刺激肝脏葡萄糖异生抑制多种外周组织的葡萄糖利用刺激肝糖原合成来促进糖原异生增加肝糖原 肌糖原含量减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程减少机体组织对葡萄糖的利用 糖皮质激素的生理作用 糖代谢 糖皮质激素过多时 出现类固醇性糖尿病 糖皮质激素缺乏时则发生低血糖 糖皮质激素促进蛋白质的分解代谢 抑制蛋白质的合成 导致负氮平衡长期过量的糖皮质激素可引起严重的肌肉萎缩 骨质疏松 影响儿童生长发育 糖皮质激素的生理作用 蛋白质代谢 糖皮质激素直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素等的脂肪分解作用来促进脂肪分解 增加游离脂肪酸并进入血中产生作用 因其升高血糖的作用 刺激胰岛素分泌 促进脂肪合成 使身体内总的脂肪量增多 超生理剂量的糖皮质激素可改变身体脂肪的分布 形成满月脸和向心性肥胖 糖皮质激素的生理作用 脂肪代谢 皮质醇在生理情况下有较弱的盐皮质激素的作用 可通过糖皮质激素受体促进钠离子的再吸收和钾 钙 磷离子的排泌 即保钠排钾作用 皮质醇过多时 大量皮质醇可使11 羟类固醇脱氢酶的代谢能力达到饱和而与盐皮质激素受体结合 促进肾远曲小管钠 钾离子交换而致水钠潴留 钾离子丢失 糖皮质激素引起钾离子丢失的另一个原因是因组织蛋白质分解增强而促使钾离子从细胞内释放 糖皮质激素的生理作用 水和电解质代谢 糖皮质激素 glucocorticoid GC 药理学 口服吸收的速度与其脂溶性成正比 而注射给药的吸收速度则与其水溶性的程度成正比 天然GC的血浆半衰期较短 而人工合成代用品一般较长 但各药之间差别较大 GC的分布在肝中最高 血浆中次之 再次是脑脊液 胸腹水 肾和脾中分布最少 GC主要在肝中代谢失活 形成易溶于水的结合物 大部分从尿中排出 只有很少从粪便中排泄 糖皮质激素的调节 GCS的分泌通过HPA轴控制 24小时的生物节律 凌晨血浆浓度高 到傍晚时该水平只剩1 4 糖皮质激素 glucocorticoid GC 药理学 口服 静脉注射 局部使用 吸收入血 游离 起生物活性作用 占10 与血浆白蛋白结合 占15 很快被肝脏代谢灭活 与皮质激素球蛋白高亲和性结合 占75 体内过程 糖皮质激素在肝脏中代谢转化 可的松与泼尼松等在肝中转化 生成氢化可的松和泼尼松龙方有活性 因此严重肝功能不全的病人只宜用氢化可的松或泼尼松龙 而苯巴比妥 苯妥英钠 和利福平等肝药酶诱导剂与皮质激素合用时 则加快其分解 故需增加后者的用量 糖皮质激素 glucocorticoid GC 药理学 常用类型的比较 糖皮质激素 glucocorticoid GC 药理学 常用类型的比较 急慢性肾上腺皮质功能减退 Addison 特征性全身皮肤色素加深 神经 淡漠 易疲劳 胃肠道 食欲减退 胃酸少 消化不良 心血管 血压低 心音低钝 代谢 糖异生作用减弱 肝糖原耗损 易低血糖 生殖 阴毛腋毛减少月经失调 对感染外伤等应激抵抗力减弱 肾上腺危象 常发生于感染 创伤 手术 吐泻 失水或突然中断肾上腺皮质激素治疗等应激情况下 表现恶心 呕吐 腹泻 严重脱水 BP减低 心率快 脉细弱 精神失常 常有高热 低钠血症 低血糖 血钾可高可低 可发展至休克 昏迷 死亡 急慢性肾上腺皮质功能减退治疗 氢化可的松 肾上腺以外的疾病 大致以下三类 急症 如过敏性休克 感染性休克 重症哮喘 器官移植排斥反应 大剂量糖皮质激素 每日数百毫克 3 5天 配合其它治疗措施 感染性休克应用有效的抗菌药物 过敏性休克用肾上腺素及抗组织胺药 中程治疗 一些较重疾病 如肾病综合征 狼疮等 强的松30 60mg 4 8周 逐渐减量 长程治疗 慢性疾病 如类风湿关节炎 血小板减少性紫癜 系统性红斑狼疮 尽可能小剂量并视病情逐渐减量 日顿服 中效制剂如强的松 以尽可能减轻对下丘脑 垂体 肾上腺轴的抑制作用 另外肝功能不全宜选用氢化可的松等 长期应用糖皮质激素者 应注意监测血糖 生化指标 高血压骨质疏松的检查 老年 眼底检查 注意大便情况 内分泌替代治疗 原发或继发肾上腺皮质功能减退抗炎和免疫抑制治疗 Addison 风湿免疫病变态反应性疾病和过敏性疾病防止器官移植的排斥反应严重感染或炎症抗休克血液病眼病 皮肤疾病 糖皮质激素 glucocorticoid GC 临床应用 糖皮质激素在风湿免疫病中的应用 系统红斑狼疮 中小剂量 强的松5 30mg d 改善SLE的一般症状 关节炎 浆膜炎 皮肤病变等 大剂量冲击 甲强龙500 1000mg d 3 5d 多系统严重受累或出现严重的肾炎 脑病 血液系统异常 局部使用 皮肤病损 关节腔注射 类风湿关节炎 小剂量激素作为RA治疗的二线药物 强的松5 7 5mg即可获得明显的抗炎效果 还可延缓骨侵蚀的进展并能减低不良反应 严重关节外受累时亦可冲击治疗 糖皮质激素 glucocorticoid GC 临床应用 糖皮质激素在风湿免疫病中的应用 特发性肌炎 激素为治疗PM DM的首选药物 应用越早 起效越快 起始剂量为强的松1mg kg 重症者可用甲强龙冲击 系统性血管炎 重症血管炎如WG CSS MPA PAN等 激素和免疫抑剂为治疗的基础 强的松1 2mg kg d 重症者可冲击治疗 风湿性多肌痛 巨细胞动脉炎 激素具有明显疗效 大动脉炎 激素为首选药物 40 60mg d开始 根据临床和炎性指标渐减 白塞病 局部或全身用药 分别控制口腔外阴溃疡及全身症状 糖皮质激素 glucocorticoid GC 临床应用 糖皮质激素在风湿免疫病中的应用 复发性多软骨炎 激素主要用于重症患者 起始计量30 60mg 症状好转后尽快减量 口服激素无效的急性呼吸道梗阻或肾功能衰竭患者 应尽早应用甲强龙冲击 血清阴性脊柱关节病 炎性活动性关节腔内注射 全身应用激素对有全身炎性活动患者有效 但缺乏临床对照研究 反应性关节炎的黏膜和皮肤病变 局部应用激素有效 糖皮质激素 glucocorticoid GC 临床应用 六抗作用 抗炎 抗毒 抗过敏 抗休克 抗免疫 抗发热作用与用途 1 抗炎作用 糖皮质激素对感染性和非感染性炎症 都有明显的非特异性的抑制作用 对炎症的早期 能使炎症部位的毛细血管通透性降低 渗出 出血和肿胀减轻 对炎症后期能抑制成纤维细胞增生和肉芽组织生成 减轻疤痕形成和组织粘 以减少后遗症 但对病原微生物 如细菌 并无抑制和杀灭作用 故应用本品时 需要合用足量有效的抗菌药物 2 抗毒作用 能对抗细菌内毒素对机体的损害 从而缓解中毒症状 机体对细菌内毒素的耐受力 不能中和毒素 对外毒素无作用 3 抗免疫作用 糖皮质激素对免疫过程的多种环节都有抑制作用 可对抗各型变态反应 缓解过敏性疾病的症状 4 抗休克作用 大剂量糖皮质激素对各种休克均有效 是抢救感染中毒性休克不可缺少的药物 机理 稳定溶酶体膜 心肌抑制因子的形成 加强心肌收缩力 降低血管对缩血管活性的敏感性 改善微循环 其他作用 1 血液和造血系统 RBC Hb pt 纤维蛋白原的浓度 L N 但功能 2 中枢神经系统 CNC兴奋性 3 消化系统 胃酸 胃蛋白酶分泌 过敏性紫癜局部应用接触性皮炎等 药物性皮炎 大剂量突击疗法 用于严重中毒感染及各种休克 一般剂量疗法 用于肾病综合征 结缔组织病 顽固性支气哮喘等 小剂量替代疗法 作于脑垂体功能减退 阿狄森病等 隔日疗法 疗程和用法 长期疗法中对某些慢性病采用隔日一次给药法 将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予 此时正值激素正常分泌高峰 对肾上腺皮质功能的抑制较小 用法和用量 1 大剂量冲击疗法 严重感染和休克 2 一般剂量长期疗法 自身免疫性疾病 白血病等 达效后用最小量维持 3 小剂量替代疗法 阿狄森病 皮质次全术后以补充体内不足4 隔日疗法 将两日量清晨一次服用 好处 对肾上腺皮质功能的抑制较小 5 局部用药皮肤病 标准的激素治疗 大剂量激素疗法 每日1 2mg kg的泼尼松急性期可分3次口服 稳定后尽量改为每日1次8AM顿服 缓解后改为隔日1次 剂量1mg kg者 6 8周开始减量 一般以每10天减10 的剂量 为了方便记忆 可每2周减1片激素 剂量2mg kg者 应尽量在1 3周内将剂量减至1mg kg 有学者主张当剂量减至0 5mg kg时 维持2 3个月 以后再缓慢减药 实际应用时 应根据病情需要而定 选用哪一种激素 长效激素不适宜于长疗程的用药 只可作为临时性用药 短效激素主要作为肾上腺皮质功能不全的替代治疗 临床上治疗自身免疫性疾病主要是选用中效激素 作用机制最佳治疗方案剂量时间 副作用最小时限药物选择 糖皮质激素临床应用总体基本原则 总体原则是 剂量和疗程因病情需要而定 避免过分依靠激素和延长疗程 当出现减药 停药困难时 需要考虑的是加用激素助减剂 主要是免疫抑制剂 而不是盲目增加激素 激素主要是控制急性期的活动性病变 不能从根本上控制疾病 因此要注意及时选用适当的免疫抑制剂 撤药或停药问题 长时间使用糖皮质激素过程中 遇下列情况之一 应撤药或停药 维持量已减至正常基础需要量 经长期观察 病情已稳定不再活动者 因治疗效果差 不宜再用糖皮质激素 应改药 因严重副作用或并发症 难以继续用药者 欧洲有一句谚语 给躺在床上爬不起来的风湿病人用皮质醇 他就可以爬起来走路 但却是在走向坟墓 虽然说得有点过火 但也充分说明了不慎用糖皮质激素的危险性 糖皮质激素的副作用虽然与它的作用一样多 但归结起来 最基本的还是以下几条 会使感染加重 不能忽略炎症的原因 会引起肾上腺皮质功能低下 停药时会发生反跳 对应激的反应会减弱 会引起激素代谢的异常 不良反应 少见或罕见不良反应过敏反应心绞痛急性胰腺炎类固醇肌病股骨头缺血性坏死肺动脉栓塞肠道出血肾钙化和肾结石 糖皮质激素 glucocorticoid GC 副作用 1 停药时出现的不良反应 医源性肾上腺皮质功能不全 撤药综合症 反跳现象 糖皮质激素 glucocorticoid GC 副作用 2 医源性Cushing综合征 全身用药2周内就可出现下丘脑 垂体 肾上腺轴 HPA 抑制 肾上腺分泌糖皮质激素和雄激素受到抑制 与原发性cushing综合征临床表现基本相同 但无雄激素升高的表现 盐皮质激素升高的表现较轻 糖皮质激素 glucocorticoid GC 副作用 3 骨质疏松 椎体压缩性骨折 股骨头坏死 预防 尽量减药 及早停药 补充Ca2 VitD2等 对绝经后妇女建议雌激素替代治疗 男性患者加用雄激素替代治 对高危患者应加用双磷酸盐 糖皮质激素 glucocorticoid GC 副作用 4 诱发或加重感染 机体抵抗力下降 造成葡萄球菌 G 杆菌 真菌 疱疹等感染 原来静止的结核病灶 变成活动或扩散 激素治疗时容易掩盖感染症状 容易漏诊 应提高警惕 糖皮质激素 glucocorticoid GC 副作用 5 诱发或加重溃疡病 症状常隐匿 容易忽视 消化道出血或穿孔等并发症发生率较高 糖皮质激素 glucocorticoid GC 副作用 6 类固醇激素性糖尿病 长期大量使用者可发生类固醇性糖尿病 或使糖尿病有隐型转变为显性 或使原有糖尿病恶化 糖皮质激素 glucocorticoid GC 副作用 7 诱发精神症状 症状可表现为失眠 欣快 激动 幻觉 精神紊乱等 须注意与原发疾病 如狼疮脑病的鉴别8 其他 如眼部并发症 心血管并发症 伤口愈合困难等 糖皮质激素 glucocorticoid GC 副作用 警示 1 激素的不良反应与每日剂量 减量速度和治疗时间有关 2 用药要个体化 要注意观察病人可能出现的副反应 主动预防可能出现的副作用 注意加强对病人的宣教 糖皮质激素 glucocorticoid GC 禁忌症 相对 活动性消化道溃疡严重高血压精神病糖尿病骨质疏松青光眼库兴综合征抗菌药不能控制的感染等 选择糖皮质激素时参考哪些药物特性 生物半衰期盐皮质激素的作用生物等效性制剂的配方及工艺治疗费用 RheumatologySecrets 2ndeditionBySterlingG West MD FACP FACR 皮质激素副作用的防治 饮食 少吃甜食 吃清淡食物 增加富钙饮食如牛奶及奶酪 每天补充适量的维生素如VitD K B6及B12 鼓励病人改变生活方式 戒烟 减少饮酒 参加适量运动 尽可能用小剂量 如有可能 采用隔日给药法 常用糖皮质激素的特点 氢化可的松 Hydrocortisone 副作用大 应用较少泼尼松 强的松prednisone 抗炎作用较强 副作用也非常明显 故肝功能不良者不宜使用泼尼松龙 强的松龙 prednisolone 吸收代谢均减慢 作用时间延长 局部应用副作用少 适于关节腔注射甲泼尼龙 甲强龙 Methylprednisolone 作用较强而持久 常用糖皮质激素的特点 去炎松 traimcinolone 注射作用缓慢而持久 水钠储留作用较轻微 但易于出现厌食 体重减轻 潮红 抑郁等副作用曲安奈德 triamcinoloneacetonide 作用强而持久 适于关节腔注射 长期应用可能引起关节损害 局部刺激作用较大 可引起注射部位疼痛地塞米松 dexamethasone 作用强 几乎没有盐皮质激素样作用 其棕搁酸酯几乎无组织刺激性 可应用于各种途径 注射用氢化可的松琥珀酸钠 水溶性好 高效高速 不含乙醇 半衰期短 不易蓄积 对HPA抑制作用小 以直接生理活性发挥药理作用 不需肝脏转化 升高血糖的副作用最小 糖尿病首选 甲基强的松龙 甲强龙 的抗炎活性是氢化可的松的5倍 甲强龙 与氢化可的松 提高抗炎活性减弱水钠潴留 甲强龙 的抗炎活性是氢化可的松的5倍 甲强龙 与地塞米松 亲脂性 甲强龙 亲脂性强 易穿透脂肪组织 甲基强的松龙 甲强龙较少引起胸部肌肉萎缩 甲强龙 与地塞米松 抗炎活性 对HPA轴抑制 肌肉毒性 甲基强的松龙 甲强龙 与强的松 无需肝脏转化直接发挥抗炎作用 强的松必须在肝脏转化为强的松龙后才有抗炎作用 甲基强的松龙 甲强龙 与强的松龙 甲强龙具有更强的抗炎活性 起效更快 增加亲脂性 快速到达作用靶位增加组织渗透 靶器官浓度高 甲基强的松龙 甲强龙 的分子结构特点及优势 C1 C2双键 增加抗炎活性盐皮质激素活性减弱C6 甲基化 迅速起效 糖皮质激素活性增加C9 未氟化 HPA轴抑制弱肌肉毒性少C11羟基化 使其无需肝脏转化 减轻肝脏负担 糖皮质激素抗炎作用比较 糖皮质激素对HPA轴的抑制 糖皮质激素水钠潴留作用 潴钠高血压水肿心衰 排钾肌无力代谢性碱中毒 甲强龙 唯一适用于冲击治疗的激素类药物 激素受体结合速率高于其它激素类5 10倍起效时间快于各类激素药物约1 5 2倍水溶性强 能达到血浆高浓度 以快速控制症状HPA抑制作用弱生物半衰期适中 无药物蓄积盐皮质激素作用弱 安全性好 相同的抗炎作用 服用等效剂量糖皮质激素 药理作用 药物治疗相关影响因素 有效性 安全性 具有较短的生物半衰期 没有盐皮质激素作用 对HPA轴抑制作用小 具有较强的抗炎活性 治疗指数高 起效快 药效平稳 肝功能不全是否适用 安全性 水钠潴留作用略小于氢化可的松0 8倍 中效激素 生物半衰期较短 对HPA轴抑制作用较弱 肝功能不全是否适用 泼尼松龙 泼尼松 可长期使用 泼尼松龙 强的松龙 vs 和泼尼松 强的松 有效性 氢化可的松x4倍 可用于抗炎治疗用量小于氢化可的松5mg 20mg 有效性 安全性 水钠潴留作用小于氢化可的松和泼尼松龙 中效激素 生物半衰期较短 对HPA轴抑制作用较弱 氢化可的松x5倍 可用于抗炎治疗用量小于泼尼松龙4mg 5mg 可长期使用 泼尼松龙x1 25倍 甲泼尼龙 甲强龙 肝功能不全 可安全使用 有效性 安全性 水钠潴留作用明显降低几乎为0 长效激素 生物半衰期最长大于36小时 对HPA轴抑制作用显著增加 最强 氢化可的松x20 30倍 抗炎治疗指数高等效剂量小0 6mg 0 75mg 不能长期使用 泼尼松龙x5 6倍 甲泼尼龙x4 5倍 地塞米松和倍他米松 肝功能不全 可安全使用 首次回应非典后遗症钟南山 激素剂量须合理 钟南山是第一个提出在抢救 病人时采用皮质激素治疗的权威专家 该治疗方案成功救治了很多 病人 而最近由于北京 香港 康复者陆续出现骨坏死后遗症 关于皮质激素的治疗成为争论焦点 钟南山在昨天演讲时主动涉及了这一敏感的话题 指出广东治疗剂量 时机合理因此无骨坏死现象 目前 学术界对到底是大剂量使用皮质激素造成骨坏死 还是 病毒造成骨坏死存在争论 钟南山称他们的研究小组将会对部分 康复者的骨坏死进行跟踪 钟南山指出 其实学术界对到底是大剂量使用皮质激素造成骨坏死 还是 病毒造成骨坏死目前存在争论 但必须强调的是 皮质激素的使用方案必须合理 时机 剂