基础医学休克时的炎性细胞因子调节及抗炎治疗课件

休克时的炎性细胞因子调节及抗炎治疗 内容提要 休克相关的主要细胞因子休克时细胞因子间的反馈调节休克时的细胞损伤休克的抗炎治疗 乌司他丁 休克病理生理过程 病理生理学 细胞因子网络 休克过程中的细胞因子连锁反应的启动和放大是一种 瀑布样 的级联反应 表现为一种复杂的相互依赖的关系 其中TNF a为启动因子 这些因子相互诱生 协同 从而在休克过程中形成一个复杂的细胞因子网络 对休克的进展和严重程度有重要影响 TNF是体内最主要的致炎细胞因子 是炎症反应的重要启动因子低浓度时 TNF引起局部血管内皮细胞表达黏附分子 激活单核细胞释放其他炎症介质 高浓度时刺激内皮细胞 导致炎症 组织损伤和凝血 引起发热 心肾功能障碍和呼吸衰竭 以致死亡 肿瘤坏死因子 TNF a 的主要生物学功能 IL 6的主要生物学功能 刺激肝细胞合成急性期蛋白 参与炎症反应 引起发热促使T B细胞激活 增强中性粒细胞的激活和聚集 创伤性休克大鼠IL 6的变化 TNF a和IL 6是休克炎性反应的重要启动因子创伤性休克大鼠肠淋巴液和血液中IL 6和TNF a浓度在休克时明显上升 P 0 01 触发全身炎症反应 复苏后后TNF a的浓度迅速下降 而IL 6维持高浓度水平至复苏后2h 如果机体免疫功能低下或外界干预不及时 炎症反应将会继续导致感染和MODS 顾葆春等 中国危重病急救医学2005年7月第17卷第7期 创伤性休克大鼠TNF a的变化 休克淋巴液和血液中TNF a和IL 6水平显著升高 失血性休克早期大鼠 在失血30 后 血浆IL 1活性于2 5h达峰值 随后逐渐下降 而假处理大鼠IL 1活性无明显变化高浓度IL 1刺激其它炎症介质产生 诱导肝脏合成急性期蛋白 引起发热和恶病质 石汉平等 中国病理生理杂志1997 13 3 休克血液中IL 1浓度明显上升 无应激大鼠 内容提要 休克相关的主要细胞因子休克时细胞因子间的反馈调节休克时的细胞损伤休克的抗炎治疗 乌司他丁 休克与炎症相互影响 各种致休克的病因作用于肌体 即可直接引起血液动力学的改变 同时激发全身炎症反应 导致早期 原发 的休克 随着各种血液动力学的复苏 造成缺血 再灌注损伤 再次触发了进一步的炎症反应 这个反应常呈级联式的 或称瀑布 cascade 反应 导致进一步的休克 细胞因子的来源 肠 肝 肺是细胞因子的主要释放器官和靶器 肠道是全身炎症反应的 始动器官 和 原动力 肺脏是全身炎症反应过程中最早出现功能障碍的器官肝脏是机体的主要 细胞因子产地和储库 刘勇军等 国际外科学杂志2006年第33卷第6期 1 DennisI Sonnier etal JournalofSurgicalResearch170 272 279 2011 2 刘勇军等 国际外科学杂志2006年第33卷第6期 同假手术组相比 失血性休克大鼠肠腔的细胞因子显著升高 创伤后1h 盲肠粪便中的TNF a IL 6和MIP 2水平开始上升 6h明显升高 P 0 05创伤失血性休克 肠道缺血缺氧本身即可引起肠道释放细胞因子和炎症介质 甚至无需细菌 LPS的刺激肠道组织中释放细胞因子主要是空肠 回肠部的集合淋巴结 肠黏膜淋巴细胞等肠相关淋巴组织 肠道是休克致全身炎症反应的始动器官 肠 肝之间细胞因子相互调节机制 肠 肝轴 肠道细胞因子 肠道细菌 LPS通过门静脉到达肝脏 刺激枯否细胞释放大量促炎介质 引起级联反应 细胞因子释放到全身重要器官 引起SIRS 最终导致MODS的发生肝细胞因子通过胆汁的肠 肝循环或体循环引起肠道进一步损伤 器官 刘勇军等 国际外科学杂志2006年第33卷第6期 LPS溢出 ARDS是休克导致MODS中最常见的一种并发症 死亡率很高休克导致细菌 LPS移位 刺激肝枯否细胞释放大量的细胞因子肝脏清除了大部分的细菌 LPS和炎症因子 并不引起ARDS肝功能受损或者炎症因子过度时 细菌 LPS和细胞因子溢出至肺部 诱发肺巨噬细胞分泌大量的TNF PMN扣留于肺血管床 导致ARDS 肝 肺之间的细胞因子相互调节机制 肝 肺巨噬细胞轴 刘勇军等 国际外科学杂志2006年第33卷第6期 肠 肺之间细胞因子相互调节机制 肠 肺轴 休克后 肠源性炎症因子 IL 6 IL 1 TNF a 通过肠系膜淋巴液到达肺部 促进肺泡内皮细胞通透性增加 细胞凋亡 PMN羁押 引起呼吸爆发损伤肺部 刘勇军等 国际外科学杂志2006年第33卷第6期 内容提要 休克相关的主要细胞因子休克时细胞因子间的反馈调节休克时的细胞损伤休克的抗炎治疗 乌司他丁 休克造成细胞损伤 细胞膜是休克时最早发生损伤的部位缺氧 ATP减少 酸中毒 高血钾 溶酶体酶 氧自由基以及其他炎症介质和细胞因子等都可损伤细胞膜 引起膜离子泵功能障碍 Na Ca2 内流 细胞水肿 休克时缺血缺氧和酸中毒等 可导致溶酶体肿胀 空泡形成并释放溶酶体酶 休克时线粒体肿胀 致密结构和嵴消失 钙盐沉着 线粒体膜破裂 内容提要 休克相关的主要细胞因子休克时细胞因子间的反馈调节休克时的细胞损伤休克的抗炎治疗 乌司他丁 乌司他丁是人体天然存在的抑炎物质 UTI在人体中的存在形式 UTI前体主要在肝中合成 各种细胞也能表达I I inter inhibitor 人体中以此为主P I pre inhibitor 在血液中 90 98 的乌司他丁是以前体的形式存在 血浆中I I和P I浓度为25 700mg L 游离态的乌司他丁仅占总含量的2 10 Ken ichiroInoue etal J Clin Biochem Nutr 43 139 142 November2008 炎症反应促进乌司他丁从前体大量释放 抑制蛋白酶活性 乌司他丁前体浓度低的患者更可能出现休克与死亡 TheJournalofInfectiousDiseases2003 188 919 26 无休克 n 18 休克 n 33 血浆I Ip浓度 mg L 死亡患者乌司他丁前体浓度更低 休克患者乌司他丁前体浓度更低 ARDS患者肺泡中乌司他丁浓度不足以灭活PMNE 手术后ARDS患者肺泡灌洗液中粒细胞弹性蛋白酶和乌司他丁浓度明显升高 但是 乌司他丁升高的水平远远低于粒细胞弹性蛋白酶水平 不足以抑制弹性蛋白酶对肺组织的损伤 SurgToday JpnJSurg 1999 29 1030 33 乌司他丁的发现与开发上市 1909年BauerandReich发现尿液中存在蛋白酶抑制剂1955年AstrupandSterndorff分离 命名为urinarytrypsininhibitor UTI 1985年首先在日本上市 商品名Miraclid 即Miracle 奇迹 Drug 药 广东天普公司在1993年研制成功乌司他丁原料药出口 1999年8月乌司他丁制剂 天普洛安 上市2007年广东天普支持 产品在韩国上市相关名称 mingin ASTI HI 30 urinastatin ulinastatin 1990年 建议使用Bikunin BauerJ ReichZIII Antitrypticactionofurine MedKlin1909 5 1744AstrupT SterndorffI Theplasminogenactivatorinurineandtheurinarytrypsininhibitor ScandJClinLabInvest1955 7 239 45 乌司他丁抗炎机制 刺激因子 1 CarolineM etal JournalofCellScience116 1863 1873 2003 2 NaohiroKanayama etal BIOCHEMICALANDBIOPHYSICALRESEARCHCOMMUNICATIONS238 560 564 1997 3 HidenoriMatsuzaki etal CLINICALANDDIAGNOSTICLABORATORYIMMUNOLOGY Nov 2004 p 1140 11474 SeijiKanayama etal JournalofEndotoxinResearch200713 369 乌司他丁抑制单核细胞TNF a产生和释出 健康人单核细胞分别在媒介或不同浓度UTI中培养30分钟后 再用内毒素刺激4h 结果显示 在UTI组 TNF a浓度显著下降 并呈剂量依赖性 P 0 01表明UTI可以直接抑制单核细胞产生TNF a和释出 HirotakaIsobe etal InternationalCongressSeries1255 2003 69 74 SD大鼠24只 随机分为3组 假手术对照组 C组 失血性休克组 H组 乌司他丁治疗组 U组 H组和U组经股动脉放血10min内使平均动脉压降至 40 5 mmHg 维持60min后回输全部失血及等量乳酸林格液进行复苏 复苏后4h进行指标监测 结果 休克组MDA含量及W D比值均显著增高 SOD活力则明显下降 乌司他丁治疗组SOD活力上升 MDA含量和W D均低于休克组 P 0 05 乌司他丁减轻失血性休克大鼠肺损伤 林春水等 南方医科大学学报2009 29 5 乌司他丁减轻失血性休克大鼠肺损伤 林春水等 南方医科大学学报2009 29 5 光镜示乌司他丁组肺泡结构尚完整 炎性细胞聚集及肺间质水肿程度均较休克组轻 乌司他丁可抑制MDA产生 增加SOD含量 降低HO 1表达 降低肺含水量 减轻肺组织病理学改变 从而减轻失血性休克大鼠肺组织的损伤 乌司他丁促进急性心肌梗死合并心源性休克患者循环功能恢复 a a b 56例急性心肌梗死合并心源性休克患者随机分为常规治疗对照组 26例 和乌司他丁治疗组 30例 乌司他丁治疗后3种心肌酶恢复至正常范围所需时间均明显缩短 休克恢复时间以及ICU住院时间均显著缩短 使用血管活性药物总量减少 病死率明显降低 马朋林等 中国危重病急救医学2009年9月第21卷第9期 乌司他丁对各种休克疗效的临床评价 对象 40个医疗单位接受治疗的出血性休克 细菌性休克等各种休克患者 心源性休克除外 119例 对照组59例 乌司他丁组60例 方法 采用随机 双盲 抑肽酶平行对照多中心临床研究 乌司他丁组静脉输注10万单位 次 tid 对照组以同样的方法输注抑肽酶20万单位 次 tid 考察比较两组的休克评分评价整体改善率 临床检验值的变化 休克的转归以及安全性和有效性 山村秀夫等 乌司他丁对各种休克疗效的临床评价 本医学进展 1984 No 120 乌司他丁可以有效治疗各种休克特别是细菌性休克 注 M 乌司他丁给药组 A 抑肽酶对照组 NS 无显著性差异 山村秀夫等 乌司他丁对各种休克疗效的临床评价 本医学进展 1984 No 120 乌司他丁可以有效降低休克导致的死亡率 注 P 0 01 P 0 1 山村秀夫等 乌司他丁对各种休克疗效的临床评价 本医学进展 1984 No 120 乌司他丁对心肺复苏患者的保护作用 对象 40例CPR后存活 48h的患者 随机分为天普洛安治疗组 n 20 和对照组 n 20 方法 实验组在上述常规急救的基础上 在心博恢复后立即开始应用天普洛安20万单位溶于20ml生理盐水中静脉注射 每12h一次 中华急诊医学杂志 2006 15 4 351 353 乌司他丁明显抑制心肺复苏患者血清NF k 活性以及TNF IL 6的升高 与正常人组相比 P 0 05 与对照组相比 P 0 05 荆小莉等 中华急诊医学杂志 2006 15 4 351 353 心肺复苏后患者血清中白介素6 肿瘤坏死因子等炎症因子的水平明显升高 NF KB活性增加应用乌司他丁可以有效抑制其升高 从基因分子水平控制机体的炎症级联反应 与对照组相比较 P 0 05 SIRS发生率 天普洛安治疗组20 对照组65 治疗组患者肌酸激酶 CK 谷草转氨酶 AST 谷丙转氨酶 ALT 和肌肝 Cr 值明显低于对照组 P 0 05 乌司他丁能够有效抑制CPR后机体炎症反应并保护患者重要脏器功能 荆小莉等 中华急诊医学杂志 2006 15 4 351 353 乌司他丁有效降低心肺复苏患者SIRS发生率 小结 各种致休克的病因作用于肌体 直接引起血液动力学的改变 同时激发全身炎症反应 导致早期休克 随着各种血液动力学的复苏 造成缺血 再灌注损伤 再次触发了进一步的级联式炎症反应 导致休克的进一步发展 各种细胞因子之间相互作用和相互影响 构成一个复杂的网络结构 推动全身炎症反应和休克的发展肠 肝 肺是细胞因子的重要释放器官和靶器官 细胞因子在休克后肠 肝 肺病理变化过程中形成复杂的调节网络乌司他丁稳定细胞膜 抑制炎症介质的产生和释放 阻断炎症瀑布式级联反应 有效保护休克时的细胞和重要脏器功能 案例 女性 30岁 于2010年2月18日收住长征医院肾内科 于2周前无明显诱因出现颜面部浮肿 并伴有双膝关节间歇性酸痛 并出现少尿 无尿 胸闷 干咳 无面部皮疹 无脱发及光过敏史 全身无浮肿 腹腔无膨隆 仅有肺部渗漏 入院查体 体温36 6度 脉搏84次 分 呼吸16次 分 血压135 90mmHg 一般情况可 神志清楚 精神萎靡 皮肤巩膜无黄染 无皮疹 出血点 无浮肿 双肺呼吸音清 左下肺可闻及少量湿罗音 腹软 肝脾肋下未及 无压痛反跳痛 无关节红肿 狼疮性肾炎合并肺感染诱发肺CLS 实验室检查 白细胞3 4 109 L 血红蛋白98g L 血小板81 109 L 肝肾功能 白蛋白20g L 转氨酶正常 血肌酐135umol L 电解质正常 尿常规 潜血 3 尿蛋白 3 24h尿蛋白定量11497mg L血清免疫 血清IgG13 7g L IgA3 41g L IgM1 12g L IgE380IU ml 补体C30 414g L 补体C40 069g L C 反应蛋白7 78mg L 自身免疫抗体 抗核抗体1 100 1 1000和1 10000均阳性 抗双链DNA阳性 抗Smith抗体阳性 抗UI RNP抗体阳性 抗SSA抗体阳性 抗SSB抗体阳性 抗心磷脂抗体IgG阳性 胸片提示 左下肺炎症 双侧胸腔少量积液 腹部B超提示 肝胆胰脾肾正常 心脏超声提示 二尖瓣轻中度返流 主动脉瓣轻度返流 轻中度肺动脉高压 左室舒张功能减退 少量心包积液 EF65 肾活检光镜病理报告提示 17个肾小球 9个见细胞性新月体形成 未见全球硬化 余肾小球体积增大 细胞数约100 130个 小球 系膜弥漫增殖 多数毛细血管袢受压闭塞 个别小球可见节段性毛细血管袢坏死 诊断 系统性红斑狼疮 狼疮性肾炎IV G A 型 支气管肺炎 入院后完善相关检查 继续给予头孢呋辛 可乐必妥等抗感染以及科素亚减轻蛋白尿等治疗 于2010 2 24开始给予激素冲击治疗 甲强龙240mg 1天 500mg 3天 后改为强的松50mg 天维持治疗2010 3 10予以环磷酰胺0 6g静脉冲击治疗 后患者胸闷症状逐步加重 给予泰能加强抗感染 效果不佳 尿