非小细胞肺癌多学科治疗的新趋势生物靶向治疗联合化疗廖美琳2009csco年会

非小细胞肺癌多学科治疗的新趋势 生物靶向治疗联合化疗 上海交通大学附属上海市胸科医院上海市肺部肿瘤临床医学中心廖美琳 概述 两个学科联合 抗肿瘤治疗 靶向治疗基于肿瘤化疗发展处于平台阶段 瓶颈 MST7 4月 10 3月 1年生存率26 43 RR15 36 SWOG9509 ECOG1594 LCP TAX JMDB 仅近50 的患者可以接受二线治疗 PS 心理 器官状况 肿瘤生物基因学的高度发展 靶向药物的问世 以有效 低毒 优势人群闻名使人萌发了化疗联合靶向治疗的意念 单克隆抗体联合化疗小分子靶向药物联合化疗 PC 444 卡铂 AUC 6 泰素 200mg m2 每3周 6周期 PCB 434 PC 6周期 Bevacizumab 15mg kg 每3周 疾病进展 PD 贝伐单抗 Bevacizumab 在非鳞NSCLC患者的 期临床研究 ECOG4599 N 850 入选标准 无咯血史非鳞癌患者无中枢神经系统转移 不同的变量放疗V未放疗 B vs复发体重下降5 可测量病灶vs不可测量病灶 AlanSandler etalNEnglJMed2006 355 2542 50 ECOG4599 Bevacizumab用于晚期NSCLC 非鳞型 PCB组MST 12 3月 PC组MST 10 3月 治疗后的生存情况 95 CI 0 67to0 93 p 0 003 p 0 0001 ECOG4599 Bevacizumab用于晚期NSCLC 非鳞型 AlanSandler etalNEnglJMed2006 355 2542 50 治疗前血VEGF水平与生存期不相关 P 0 15 ECOG4599 Bevacizumab用于晚期NSCLC 非鳞型 PCB组PFS 6 2月 PC组PFS 4 5月 治疗后的PFS 95 CI 0 57to0 77 p 0 001 AVAiL Bevacizumab联合GP方案在非鳞NSCLC的III期临床研究 N 1044 入选标准 非鳞癌PS0 1无脑转移 Randomization Gemcitabine CisplatinPlacebo7 5 15mg kg Gemcitabine CisplatinAvastin7 5mg kg Gemcitabine CisplatinAvastin15mg kg JCOMar102009 1227 1234 PFS明显延长 Month 随访时间不够 未能进行生存分析 JCOMar102009 1227 1234 恩度 期临床试验设计 NSCLC初治或复治493例PS0 2 期 NVB25mg m2 NVB25mg m2 YH 167 5mg m2 NS250mlIVgtt d1 d2 3 4 d5 d1 14 d21 随机分组 NVB25mg m2 CDDP30mg m2 NVB25mg m2 d21 d1 d2 3 4 d5 安慰剂 NS3 5ml NS250mlIVgtt 全国24个中心 随机 双盲 安慰剂平行对照 多中心临床试验初治 复治 2 1试验组 对照组 2 1 CDDP30mg m2 d1 14 两组患者生存Kaplan Meier曲线 试验组中位生存期延长了5个月 14 9月VS9 9月 延长5 0月 P 0 0001 1年生存率提高31 29 P 0 0001 两组意向性治疗患者的PFS 意向性治疗人群治疗2周期后 试验组和对照组患者的肿瘤进展率曲线开始发生分离 试验组肿瘤进展率明显低于对照组 Flex 西妥西单抗联合顺铂 长春瑞滨 CV 与单用CV一线治疗晚期非小细胞肺癌的随机 多中心的III期临床研究 NSCLC湿性 b 表达EGFR 化疗 C 225 化疗 C 225直到PD或不能耐受毒性 ASCO2008 Months Overallsurvival PirkerR etal Lancet2009 373 1525 31 FLEX 总体生存期 CT chemotherapy HR hazardratio OS overallsurvival FLEX有效率 无进展生存 治疗失败时间 Months Overallsurvival 15 0months 8 8months CI confidenceinterval CT chemotherapy HR hazardratio OS overallsurvival Gatzemeieretal JTO2008 3 Suppl 4 S265 Abstract8 HR 0 631 95 CI 0 515 0 774 p 0 001 第一周期皮疹与生存 第一周期皮疹与生存 OS overallsurvival Gatzemeieretal JTO2008 3 Suppl 4 S265 Abstract8 Therewasnograde4 FLEX研究预测因子 FLEX研究表明 不管何种病理类型 cetuximab联合一线化疗均可带来生存获益目前的资料表明未见预测生物标记物 不管KRAS突变或者EGFRFISH拷贝数 临床标记第一治疗周期出现的皮疹是预测生存期延长 中位生存期为15个月 的临床标记物 但疗效与皮疹严重程度无关 First lineAsianSequentialTarcevaplusChemotherapyTrial FAST ACT 研究设计 安慰剂 Tarceva150mg day 初治的IIIb IVNSCLC n 150 R 1 1 PD 6周期吉西他滨 d1 8 顺铂 d1 卡铂 d1 安慰剂 6周期吉西他滨 d1 8 顺铂 d1 卡铂 d1 Tarceva d15 28 PD 根据研究中心 分期 组织学分型和吸烟史分组 治疗 维持治疗 筛选 研究结束 吉西他滨1250mg m2 d1 8 顺铂75mg m2或者卡铂AUC5 d1 Tarceva150mg day d15 28 MO18633 16周无进展率 两组16周无进展率差异明显优势比1 77 95 CI0 88 3 57 p 0 1099 65 8 53 8 80 3 76 9 3 3 客观缓解率 36 8 24 4 所有部分缓解率 厄罗替尼组疾病缓解率更高优势比1 85 95 CI0 91 3 76 厄罗替尼 安慰剂 Progression freesurvival LiaoMLetal Presentedat2008ChigagoIASLCmeeting FASTACT 研究结果 一线化疗联合厄罗替尼序贯给药可明显延长PFS 31 3vs23 7周 p 0 0175 序贯给药可以提高疾病控制率 36 8 vs24 4 p 0 089 序贯给药组的8周和16的无进展率有所提高 但无统计学差异未出现无法预料的毒性反应准备进行随机III期临床试验 SATURN 不可手术的NSCLC患者中序贯使用Tarceva的III期临床研究 TITAN或退出研究 n 850 未接受化疗的IIIb IVNSCLC患者n 1 940 Non PD 根据EGFRIHC状态分组 4周期含铂两药联合的标准一线治疗方案 PD 安慰剂 PD 肿瘤组织样本 必需条件 厄罗替尼150mg day PD 1 1 研究状态 入组病例中 StudyBO18192PI DrFCappuzzo Italy 主要终点PFS 所有患者 PFSprobability 1 00 80 60 40 20 081624324048566472808896 Time weeks HR 0 71 0 62 0 82 Log rankp 0 0001 PFS从随机化开始接受维持治疗计算 每6周评估一次 F Cappuzzo etal JClinOncol27 7s 2009 suppl abstr8001 联合主要终点PFS IHC 患者 1 00 80 60 40 20 081624324048566472808896 Time weeks HR 0 69 0 58 0 82 Log rankp 0 0001 PFS从随机化开始接受维持治疗计算 每6周评估一次 F Cappuzzo etal JClinOncol27 7s 2009 suppl abstr8001 PFSprobability OS 所有患者 0369121518212427303336 Time months OSprobability 1 00 80 60 40 20 Erlotinib n 438 Placebo n 451 11 0 12 0 HR 0 81 0 70 0 95 Log rankp 0 0088 F Cappuzzo etal JClinOncol27 7s 2009 suppl abstr8001 EGFR野生型患者的OS 0369121518212427303336 1 00 80 60 40 20 Time months OSprobability Erlotinib wild type n 199Placebo wild type n 189 HR 0 77 0 61 0 97 Log rankp 0 0243 10 2 11 3 F Cappuzzo etal JClinOncol27 7s 2009 suppl abstr8001 ASCO2009 Cappuzzoetal Abstract 8001 研究结果 安全性 SATURN 结论 特罗凯维持治疗比较安慰剂组 所有患者群都显示临床获益 无论组织学类型 种族或吸烟状态达到了主要终点和联合主要终点 降低了29 疾病进展风险 P 0 0001 提高肿瘤缓解率和疾病控制率 12 vs 5 60 6 vs50 8 所有患者群都显示临床获益 无论组织学类型 种族或吸烟状态疾病控制持续12周以上的患者明显增加 40 8 vs27 4 无预期以外的毒副反应 F Cappuzzo etal JClinOncol27 7s 2009 suppl abstr8001 ATLAS 一线新的标准治疗后关于Tarceva Avastin联合维持治疗的III期临床试验 Avastin 安慰剂 未接受化疗的IIIb IV非鳞型NSCLC患者 Tarceva Non PD Avastin15mg kg每3周 Tarceva150mg 天 卡铂 紫杉醇 卡铂 吉西他滨 卡铂 泰素帝 退出研究 Avastin Tarceva PD 退出研究 n 800 PD 1 1 Avastin 化疗 PD或毒性反应难以耐受 主要终点 PFS研究状态 进行中 预计入组病例n 1 150 373 142 58 27 15 6 3 0 370 178 81 43 20 6 3 1 No ofpatientsatrisk Bev Placebo Bev Erlotinib 无进展生存 0 3 6 9 12 15 18 21 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 ProportionWithoutEvent HR 0 722 0 592 0 881 Log rankP 0 0012 Progression FreeSurvival months Bev Placebo n 373 Bev Erlotinib n 370 V A Miller etal JClinOncol27 7s 2009 suppl abstrLBA8002 无进展生存 V A Miller etal JClinOncol27 7s 2009 suppl abstrLBA8002 ATLAS研究结论 特罗凯联合贝伐单抗维持治疗相比贝伐单抗提高了无进展生存PFS HR0 722 p 0 0012 各亚组均能获益 包括性别 组织学类型 年龄和吸烟状态OS数据预计将在2009年下半年公布没有发现预期外的安全性事件 化疗联合靶向治疗小结 影响化疗联合靶向治疗的可能因素分析 1 肿瘤血管正常化的认识肿瘤微环境差 缺氧 酸中毒 通过下调VEGF得以改善 提高了化疗对肿瘤的敏感性 不同药物肿瘤血管正常化窗时间开放与维持长短时间不一致 如荷人胶质细胞瘤鼠使用VEGFR受体 2抗体处理其血管正常化窗时间持续6天 AZD2171在复发胶质瘤 期试验中发现血管正常化始于用药的第一天 可持续28天管正常化 影响化疗联合靶向治疗的可能因素分析 2 细胞动力学影响EGFREGFR TKI的作用周期为G1期 和化疗同时使用影响化疗对M期的作用对KRASEGFR阴性的A549细胞 先用泰索帝后用特罗凯可以明显加强泰索帝凋亡作用 反之则较少凋亡 提示用药顺序和疗效有关 泰素帝可抑制M期细胞 并诱导其凋亡 Tarceva可加强这种促进细胞凋亡的效应 细胞凋亡 Tarceva可抑制G1期细胞 阻断泰素帝在M期的活性 Tarceva泰素帝 泰素帝Tarceva G1 M S G2 细胞周期 细胞凋亡 G1 M S G2 细胞周期 细胞凋亡 GandaraD etal ClinCancerRes2005 11 Suppl 13 5057s 62s 重要因素 厄罗替尼和化疗的序贯治疗 影响化疗联合靶向治疗的可能因素分析 3 生物标记物 肿瘤