肝移植术后受体针对hbv建立主动免疫的研究

肝移植术后受体针对HBV建立主动免疫的研究 北医三院陈宁 国外HBV相关性终末期肝病占全部接受肝脏移植手术患者的10 20 我国在80 以上80年代对于术前HBV DNA 的患者肝移植术后乙肝复发率高达80 而术前HBV DNA HBeAg 的患者其术后复发率也可达50 受体再感染乙肝病毒后预后较差 可导致移植肝硬化 肝纤维化 甚至暴发性肝炎 乙型肝炎免疫球蛋白 HBIG 及拉米夫啶 Lamivudine 在移植术后患者中的使用大大降低了乙肝的复发 提高受体及移植肝的存活率 目前治疗方案的缺陷 终生使用 繁琐且治疗费用昂贵 长期使用二者均有造成病毒变异的危险 拉米夫定的长期使用可能导致HBVDNA多聚酶YMDD变异 药物毒性如汞中毒的可能 主动免疫预防手段 90年开始有人尝试使用乙肝疫苗 HepatitisBVaccine 注射给肝脏移植受体 期望激发受试着对HBV的主动免疫 产生针对HBV的保护性抗体来预防乙肝的复发 90年Carey 17例受试者注射重组乙肝疫苗后仅2例产生抗HBs98年Chalasani等试验中的血清转化率仅为25 而且抗体的滴度下降迅速失败的原因主要是因为术后使用免疫抑制剂引起受体免疫抑制 1999年R Barcena等报道给5名患者实行双剂量重组乙肝疫苗注射 有4名患者产生抗HBs 4 5 反应率达80 随访5 8个月无滴度 2003年报道12名患者有9名产生抗HBs 9 12 反应率达75 随访2 4年无乙肝复发 2000年Bienzle等利用疫苗加入佐剂 AS02 给10名患者注射 5名 5 10 患者抗HBs滴度超过500IU L 2003报道20人有16名 16 20 患者产生抗HBs 血清转化率为80 随访6 22个月抗体滴度未下降 无乙肝复发 无较重的不良反应 移植器官没有受到免疫排斥 类似结果P Weiss 1 1 Sanches Fueyo 14 17 朱志军 5 9 均有报道 提出被动免疫 主动免疫乙肝疫苗可作为一种新的替代方案预防移植术后受体乙肝复发 应用乙肝疫苗的时间选择 何时接种乙肝疫苗尚无定论 一般认为宜晚 因为移植术后早期往往因使用较大剂量的免疫抑制剂 患者体内免疫系统处于抑制状态 很难对乙肝疫苗产生有效的应答 Sanches Fueyo提出肝移植受体接种条件 移植前受体内感染的乙肝病毒处于非活跃复制状态 即HBsAg HBeAg 或者HBV DNA 移植术后至少应用HBIG达18个月以上 无乙肝复发 肝功正常或仅轻微肝损害 接种时受体接受较低剂量的免疫抑制剂 其机体处于低度免疫抑制状态 乙肝疫苗的选择 乙肝疫苗大致可以分为以下几种 血源性疫苗 plasma derivedvaccine 重组疫苗 recombinantvaccine DNA疫苗 genevaccine 乙肝疫苗的使用方法 正常人群中接种时常采用肌肉注射接种部位为上臂三角肌 分三次即第0 1 6月 每次10 20ug 血清转化率大于90 Barcena使用EngerixB 40ug 在受体停用HBIG两个月后的第0 1 2月重复肌肉注射 2个月后无反应的患者再重复注射如抗体滴度仍低于10IU L界定为非反应Sanchfz Fueyo使用EngerixB 40ug 在受体停用HBIG治疗至少2周后第0 1 6月肌肉接种 第三次接种3个月后抗HBs滴度低于10IU L的患者再重复上面三次注射 2个周期抗HBs滴度仍无上升者认为是无反应 Bienzle利用EngerixB加入佐剂以增强疫苗的抗原性 接种期间不停用HBIG 以确保抗HBs滴度大于100IU L 第0 2 4 16 18周分五次接种于三角肌 大于500IU L认为有反应停用HBIG 无反应者每隔一个月共给予三次额外的注射此疫苗仍小于500IU L界定为无反应 停止试验朱志军等在受体停用HBIG两个月后第0 1 2 6个月四次接种国产重组乙肝疫苗各20ug 一轮结束如抗HBs滴度仍小于10IU L则行第二轮接种 血清转化率的界定 Barcena 朱志军等在停用HBIG2个月后 Fueyo在停用HBIG至少2周开始试验 滴度 测抗HBs滴度大于10IU L认为获得成功的主动免疫 正常人群产生抗HBs滴度大于10IU L可以抵抗乙肝病毒的感染 但肝移植术后患者并非正常人群 此界定是否有意义需接受临床实践的检验Bienzle等试验过程中不停用HBIG 而是用来调整抗HBs滴度确保在100IU L以上 接种乙肝疫苗后产生的抗HBs滴度大于500IU L则认为有主动