老年痴呆讲座ppt课件

阿尔茨海默病的药物治疗进展 1906年德国神经病学家Alzheimer首次报道一种原因不明的中枢神经系统的脑退行性疾病多见于老年人 缓慢起病 进行性病程65岁前后发生的痴呆 其病理改变均相同如 弥散性脑萎缩老年斑神经纤维缠结以胆硷能为主的多种神经递质的缺陷 阿尔茨海默病Alzheimer sDisease AD 早期或轻度AD 临床表现 记忆障碍 短时记忆和记忆巩固语义障碍 病理性赘述情绪改变 情绪不稳和抑郁时间 地点定向障碍神经系统检查一般无异常发现 由于社会活动 交流及行为无明显异常 故不易早期发现 必须向熟悉患者情况的亲友仔细询问 中期或重度AD 明显遗忘 出现错构 虚构 丧失时空概念远事记忆受损明显但未完全丧失人格改变明显 不讲卫生 纠缠人性释放症状 不知羞耻 当众裸体 性攻击行为情感症状 欣快 淡漠 抑郁 焦虑 易激惹精神病性症状 幻觉 妄想神经系统表现 命名性失语 感觉性失语 失用 失认 言语障碍 大小便失禁 EPS 晚期或重度AD 远 近记忆完全丧失 逐渐失去说话能力 生活完全需人料理 肢体需专人护理 实际上为临终前表现 已无治疗可言 1 胆碱酯酶抑制药 他克林等 2 受体激动药 占诺美林等 3 改善微循环药物 麦角类衍生物 4 钙拮抗药 尼莫地平等 5 其他 神经营养因子等 药物分类 治疗阿尔茨海默病药 第一节胆碱能增强药 一 胆碱酯酶抑制药是目前常用于治疗AD的药物之一 按药物研制开发的顺序 大致分为三代 1 第一代如毒扁豆碱 已少用 因选择性低 口服F低 个体差异大 作用h短 不良反应多以及化学不稳定等 2 第二代如加兰他敏 美曲磷脂等 具有选择性高且作用时间较长的优点 3 第三代如他克林 多奈哌齐等 是目前治疗AD较常用药物 他克林tacrine 体内过程 口服个体差异大 食物可明显影响其吸收 饭后服 t1 2约2 4h 药理作用 临床使用始于1993年 脂溶性高 易透过血脑屏障 对AChE有抑制作用 是常用药物 机制 抑制脑内AChE 增加脑内ACh含量 促进脑内AChE的释放 增加大脑皮质和海马的N R密度 促进脑组织对葡萄糖的利用 改善学习 记忆能力的降低 临床应用 治疗阿尔茨海默痴呆 与磷脂酰胆碱合用 可延缓病程6 12个月 提高患者的认知能力和自理能力 不良反应 最常见的不良反应为肝毒性及消化道反应 多奈哌齐肝脏毒性较低 患者耐受较好 石杉碱甲 药理作用 为可逆性第三代抗AChE药 有很强的拟胆碱活性 能易化神经肌肉接头递质传递 对改善衰老性记忆障碍及老年痴呆患者的记忆功能有良好作用 临床应用 可用于各型痴呆症的治疗 对老年性记忆功能减退及老年性痴呆症 能改善患者记忆和认知能力 二 胆碱受体激动药占诺美林占诺美林为M1受体激动药 易透过血脑屏障 用药后 AD患者的认知和动作行为可明显改善 但有胃肠道及心血管方面 心动过缓 低血压 的不良反应 第二节神经营养因子和神经保护药 一 神经营养因子属基因工程药物 包括神经生长因子 NGF 脑源性神经营养因子 BDNF 成纤维细胞生长因子 BFGF 和神经营养素等 是一类能促进神经系统发育和维持神经系统功能的蛋白质 同时具有保护和促进神经元生长 分化 存活 修复损伤以及延缓中枢神经退行性病变等作用 有望成为新的抗老年痴呆药 二 神经保护药主要是钙通道阻滞药 如尼莫地平 海特琴等 因为Ca2 的超载 可导致线粒体膜破坏和过度活化蛋白激酶 磷酯酶 触发神经细胞的凋亡 该类药物抑制Ca2 内流 起到保护神经的作用 第三节其他治疗药 一 脑代谢增强药 如吡拉西坦 奥拉西坦 奈非西坦 V B类等 能促进大脑皮层细胞代谢 提高腺苷酸激酶活性和大脑ATP ADP的比值 改善脑血流量和增加氨基酸 葡萄糖的吸收利用 人参皂苷可促进脑内蛋白质合成的增加 明显增加小鼠海马部位的突触数目 对多种化学药品造成的记忆障碍有显著改善作用 二 抗炎及抗淀粉样蛋白治疗药关键在于阻止 淀粉样蛋白 AP 产生和促进 AP代谢 合用非类固醇消炎镇痛药抗炎治疗 有益于防止淀粉样蛋白的产生 三 抗氧化治疗药药物干预可提高AD患者体内抗氧化系统水平 改善自由基清除系统的缺陷 如褪黑素 维生素E被认为是内源性抗氧化物质 近年来较广泛报道的银杏制剂也有一定的抗氧化效果 1 维生素E能抗氧化 防衰老 是主要的天然自由基清除剂或抗氧化剂之一 此外维生素E还是美容的必需品 它可以进入皮肤细胞 具有抗自由基链式反应的作用 从理论上讲 要优于SOD 天然抗氧化剂 2 维生素C它是水溶性维生素 它能在血液和体液内循环流动 因而处在抗氧化和清除自由基的最前线 可以预防肺癌 胃癌等癌症和白内障 3 胡萝卜素它是维生素A的前体 能促进细胞分化与刺激免疫系统外 重要的还在于它是一个抗氧化剂 简称SOD 有铜 锌 SOD 锰 SOD和铁 SOD三种 是清除自由基和抗氧化最重要的酶 1 SOD在人体防御系统中的地位生命离不开氧 氧在代谢过程中产生活性氧 在正常情况下 活性氧不会对细胞构成危害 这是因为生物体内有一个防御系统 抗氧化酶系统 这些酶中最主要的是SOD 其次还有谷胱甘肽酶 过氧化氢酶等 4 超氧化歧化酶 2 含有SOD的营养保健品 SOD化妆品 SOD牙膏 SOD保健酒 SOD牛奶 SOD糖果 SOD口服液和其它保健品 金属硫蛋白 MT 是一类富含半胱氨酸残基及非金属离子的非酶蛋白 对毒性最高羟自由基有很强的清除作用 它清除自由基的能力是SOD的一万倍以上 它同时可以和人体的重金属亲和 排出体外 达到解毒的作用 因此MT是当今世界上较热门的研究课题 目前市场上有 MT活性肽 保健食品 5 金属硫蛋白 是天然植物提取物 是一种很强的抗氧化保健食品 它源自法国波尔多南部的一种沿海松树的树皮 含有40种成分 包括生物黄酮类 有机酸及其他有生物活性的成分 有很强的清除自由基 抗氧化等功能 能预防和自由基有关的70多种疾病 如心脏病 癌症 关节炎 儿童多动症 老年痴呆 提高免疫功能 日前碧萝芷在美国 法国 意大利 德国 瑞士 芬兰 荷兰 日本和韩国已经成为应用广泛的高级保健食品 6 碧萝芷 葡乐安是由葡萄子提取物 OPC 制成的保健品 主要成分是花色素 花色素是一种生物黄酮 具有抗氧化作用 它能消除自由基 保护血管 还具有消失退肿的作用 花色素还能提高大脑的记忆能力 葡乐安在美国卖30美元一瓶 在国外也是一种著名的保健食品 7 葡乐安 银杏叶中含有丰富的黄酮类化合物 称银杏苦内脂或糖甙 它能加强血液循环并能在心脏 大脑与身体的所有部分提供氧气 它具有很强的清除自由基和抗氧化作用 对抑郁症 头痛 眩晕 记忆丧失及耳鸣有防治作用 能减轻肌肉疼痛 防治高血压 还能减缓老年痴呆的进程 加强性功能 由于它有上述很多功能 所以被人称为 万能的保健食品 8 银杏提取物 由于红葡萄酒在压榨和发酵时 葡萄皮和葡萄子都包括在内 含有抗氧化剂 能削除自由基 因而红葡萄酒能预防冠心病 脑血管疾病和肿瘤 红葡萄酒还含有丰富的黄酮类化合物 类似葡萄子中的OPC 9 红葡萄酒 目前清除自由基的抗氧化的保健食品中 我国研究最多 时间最长也最符合我国国情的是茶多酚 它是生物黄酮类化合物 它有抗肿瘤 抗衰老 抗动脉硬化 降低血脂 血糖和胆固醇的作用 因此 国内外科学家都把茶多酚列为最有前途的保健食品之一 10 茶多酚 吸烟的两面性 尼古丁 是一种可以避免的疾病和死亡原因 可以引起癌症 心脏疾病 中风 慢性堵塞性肺炎等 在北美地区 每年有超过50万人死于吸烟引起的疾病 在北美地区 在成年人群中 约有25 的人吸烟 在北美地区 每天约有3500名青少年加入吸烟者的队伍 吸烟有害健康 现在的研究也显示 吸烟也有一些好的方面 rewardingeffects 降低愤怒情绪 减少体重 集中精神 增强记忆力 减少紧张程度等 人们为什么吸烟 1930 s将烟草的使用确定为一种可以重复进行 可以调节的 类似于个人爱好一类的活动1964 第一次美国卫生局报告吸烟被定义为一种可以上瘾的行为1988 第二次美国卫生局报告尼古丁被确认为烟草中引起成瘾性的化学物质 烟草大事记 物色液体天然物质1828年首次从烟草Nicotianatabacum中分离获得 可以由烟叶荞尖萃取得到有毒生物碱 烟碱 尼古丁 是什么 叔胺水溶性 脂溶性两个立体异构体 S nicotine R nicotine烟草只含有 S nicotine 较 R nicotine的药学作用强很多 尼古丁的化学性质 一支香烟的结构组成图 2002TheSocietyforNeurosciencewww sfn org S nicotine立体选择性地与nicotiniccholinergicreceptors nChRs 相结合 R nicotine是nChRs的弱激动剂 nChRs在大脑 交感丛神经节 以及神经肌肉结合处等部位分布 S nicotine在中枢神经系统中广泛地与nChRs发生作用 尼古丁的药学作用 配体把持的离子通道由两个 亚基和三个 亚基组成在CNS中 已经确认的亚基类型有 2 9 2 4最为常见的受体包括两个 4亚基和三个 2亚基 4 2 多于90 的高结合形态属于这一类型受体具有多样性组合吸烟人群普遍比不吸烟人群高表达 100 300 greater smokersvs non smokers nCh受体 S 尼古丁与乙酰胆碱 Ach 竞争性结合这种结合发生在 非均一受体的 和 亚基之间 或者均一受体的 亚基之间这种结合引发离子通道的空间构象变化休息状态活动状态 通道打开 两种脱敏状态 通道关闭 Nicotine与nChR的结合 尼古丁在模仿乙酰胆碱Ach 并竞争性与nChRs结合 聪明的尼古丁 尼古丁与神经突触前的nChRs发生结合结合引起Ca2 和Na 在离子通道中的回流产生电位差 引起各种相应动作释放神经信号分子进入神经突触空隙 如 乙酰胆碱 acetylcholine ACh 去甲肾上腺素 norepinephrine NE 多巴胺 dopamine DA 内啡肽 Endorphins ED 尼古丁的作用结果 由神经突触信号分子介导 结合到神经突触后的相应受体 引起反应乙酰胆碱ACh 改善行为和记忆多巴胺DA 愉悦的心情去甲肾上腺素NE 愉悦的心情 厌食内啡肽 ED 情绪稳定 缓解紧张THISISWHYPEOPLECONTINUETOSMOKE Nicotine的益处 Tobaccocompaniesmaybemanythings butthey renotstupid Sothey vegotteninvolvedwiththedrugdevelopmentprocess hopingtodevelopnicotinesisterdrugs 药业公司的研究计划 Merck Sibia LaytonBioScience McNeilLaboratories等 学术部门 Duke大学 Scripps研究所 Cincinnati大学 SouthFlorida大学 Vermont大学等 LevinChem Eng News2000 78 13 23 26 发展尼古丁的姐妹药物 吸烟人群比不吸烟人群患Alzeimer s症的几率低40 尼古丁受体的本质 处于神经末端的乙酰胆碱型受体Alzheimer s症 突触中的乙酰胆碱不见了 治疗方法 组织乙酰胆碱的水解尼古丁类化合物 可以帮助中度患者学习新的知识 老年痴呆症Alzheimer sDeseases Nicotine ABT 418副作用小 J Neurosci 2000 20 1318 吸烟能够抵抗Parkinson s症Parkinson s症 大脑Striatum中的多巴胺神经元死亡 化合物SIB1508Y作用于Striatum的尼古丁受体上 在鼠类实验中可以提高多巴胺的释放水平 轻度患者 一次剂量SIB1508Y可以完全改善症状 并持续数日 SIB1508Y可能激活生长因子基因 巴金森氏症Parkinson sDisease 尼古丁激动剂 SIB1508Y 丰富的环境改善脑状态 Enrichmentalterssy