微生物32章 疱疹病毒 ppt课件

第32章人疱疹病毒Humanherpesviruses HHV 学习要求 1熟悉疱疹病毒的种类 共同特点 2掌握单纯疱疹病毒种类 致病性 水痘 带状疱疹病毒的潜伏感染特性 巨细胞病毒感染特点 EB病毒的特异性抗原 引起的疾病 3熟悉疱疹病毒与肿瘤的关系 EB病毒致病机理 疱疹病毒防治原则 4了解疱疹病毒微生物学检查方法 概述 疱疹病毒 HPV 是一群中等大小的双链DNA病毒 现有114个成员 其中8个对人致病 人类疱疹病毒1型 单纯疱疹病毒I型 HSV 1 人类疱疹病毒2型 单纯疱疹病毒II型 HSV 2 人类疱疹病毒3型 水痘 带状疱疹病毒 VZV 人类疱疹病毒4型 EB病毒 EBV 人类疱疹病毒5型 巨细胞病毒 CMV 人类疱疹病毒6型 HHV 6 人类疱疹病毒7型 HHV 7 人类疱疹病毒8型 HHV 8 疱疹病毒分为三个亚群 亚群 HSV 1 HSV 2 VZV 病毒增殖快 复制周期短 迅速破坏宿主细胞 宿主细胞范围广 亚群 CMV HHV 6 病毒增殖慢 复制周期长 宿主细胞范围局限 亚群 EBV 宿主细胞范围极受局限 人类疱疹病毒的种类及其所致疾病 1 形态结构 球形 直径为120 300nm 核衣壳的结构包括双股线形DNA和呈20面体对称排列的蛋白衣壳 核衣壳外有双层脂类糖蛋白包膜 包膜上有小刺突 疱疹病毒的共同特点 2 除EBV HHV 6外 均能在人二倍体细胞核内复制 通过核膜出芽 由胞吐或细胞溶解方式释放病毒 核内有嗜酸性包涵体 病毒可通过细胞间桥直接扩散 感染细胞与邻近未感染的细胞融合 形成多核巨细胞 3 感染特点病毒感染宿主细胞 主要表现为 显性感染 病毒增殖 细胞破坏 出现临床症状 潜伏感染 病毒不增殖 也不破坏细胞 病毒与宿主细胞处于暂时平衡状态 整合感染 病毒基因组的一部分可整合于宿主细胞的DNA中 导致细胞转化 先天性感染 病毒经胎盘感染胎儿 造成胎儿畸形 疱疹病毒的潜伏感染部位 HSV 1三叉神经节 颈上和迷走神经节HSV 2骶神经节VZV脊髓后跟神经节或颅神经的感觉神经节CMV唾液腺 乳腺 肾脏等EBVB淋巴细胞HHV 6B和T淋巴细胞 HSV1HSV2VZVEBVCMV Herpessimplexvirus HSVHHV 1 第一节单纯疱疹病毒 一 生物学性状 单纯疱疹病毒 由于在感染急性期发生水疱性皮疹即所谓单纯疱疹而得名有两种血清型 HSV 1和HSV 2 两型病毒DNA有50 同源性 两型感染部位不同 HSV 1 引起腰以上皮肤 粘膜 器官感染HSV 2 主要引起生殖器及腰以下的皮肤疱疹 一 生物学性状 HSV具有典型疱疹科病毒的形态 基因组 150kb 编码70多种蛋白与病毒复制有关 核糖核苷酸还原酶 胸苷激酶等与细胞相互作用有关 糖蛋白 位于病毒体表面 是诱导机体产生免疫反应的主要抗原 目前已发现并正式命名的有11种 分别是gB gC gD gE gG gH gI gJ gK gL gM HSV主要包膜糖蛋白的功能 生物学性状 HSV培养特性HSV可在多种细胞中增殖 常用原代新生兔肾 人胚肺 人胚肾 人羊膜等细胞培养 病毒感染细胞后 CPE发展迅速 表现为细胞肿胀 变圆和产生嗜酸性核内包涵体 HSV对动物的感染范围较广 常用的实验动物有家兔 豚鼠 小鼠等 由于接种途径不同 感染类型也不一样 如脑内接种引起疱疹性脑炎 角膜接种引起疱疹性角膜炎 CPE 二 致病性与免疫性 人群感染率高 广泛存在潜伏感染传染源病人和健康带毒者传播途径密切接触 性接触 飞沫HSV 1一般通过口腔或污染的手及飞沫感染HSV 2一般通过性接触传播 HSV感染较普遍密切接触和性接触经粘膜和破损皮肤上皮细胞内复制 水疱浆液充满病毒颗粒 细胞碎片 基底部多核巨细胞 神经细胞则为潜伏感染 皮肤损伤性水疱 原发感染潜伏感染和复发HSV 1 三叉神经节和颈上神经节HSV 2 骶神经节先天性感染 感染类型 HSV 1 直接密切接触 婴幼儿等易感人群 龈口炎 疱疹性角膜结膜炎 皮肤疱疹性湿疹 疱疹性甲沟炎或疱疹性脑炎等 HSV 2 性接触 原发性生殖器疱疹 感染类型 1 原发感染 初次显性感染很少见 约90 为隐性感染 少数出现临床症状 原发感染 唇疱疹 齿龈炎 脓性指头炎 生殖器疱疹 HSV原发感染后 大部分病毒被消除 少数病毒潜伏在神经节中而不引起症状 与机体处于相对平衡状态 当机体受到一定的刺激时 潜伏的病毒被激活重新增殖 沿神经轴突下行到神经末梢支配的粘膜上皮细胞内增殖 引起复发性局部疱疹 复发出现在同一部位 HSV 1潜伏于三叉神经节 颈上神经节HSV 2潜伏于骶神经节 感染类型 2 潜伏感染与复发 潜伏感染原发感染后 HSV由感觉神经HSV 1 三叉神经节和颈上神经节HSV 2 骶神经节潜伏的HSV不复制 对抗病毒药物不敏感 复发性感染非特异性刺激 发热 月经 感染等激活潜伏病毒沿感觉神经纤维下行到末梢 原发部位 感染粘膜或皮肤上皮细胞免疫记忆反应病程短 组织损伤轻 感染更局限 流产早产死胎先天性畸形 新生儿疱疹 胎盘 产道 母体 感染类型 3 先天性及初生儿感染 先天性感染及新生儿感染 因原发感染或潜伏感染的HSV 1被激活 HSV通过胎盘 引起先天畸形 智力低下 流产等 生殖器疱疹 新生儿经产道感染 发生新生儿疱疹 经产道感染的新生儿疱疹 患生殖器疱疹 宫颈癌高发宫颈癌患者抗HSV 2 脱落细胞涂片HSV 2抗原 两种病好发部位相同癌细胞中有HSV 2基因片段动物试验可诱发肿瘤 HSV 2与宫颈癌 相关 免疫性IFN和NK细胞 限制原发感染发展中和抗体 阻断病毒扩散 但不能有效组织病毒向神经组织的移行细胞免疫 起更重要作用 控制和消除HSV感染对潜伏在神经节细胞内的病毒均无作用 三 微生物学检查法 检测抗原刮取疱疹基底部组织荧光素或酶标记抗体染色检查疱疹病毒抗原 亦可寻找核内包涵体和多核巨细胞检测核酸PCR或原位杂交检测HSV的DNA分离病毒标本 水疱液 唾液或CSF细胞 BHK 21 VeroCPE 细胞肿胀 融合细胞 包涵体 四 防治原则 防治原则 预防避免同患者接触防止医院内感染剖腹产预防新生儿感染HSV有致癌可能性 减毒活疫苗和死疫苗不宜用于人体包膜蛋白 提纯的gG gD 亚单位疫苗 治疗ACV 无环鸟苷 用于治疗口唇疱疹 疱疹性脑炎 生殖器疱疹 新生儿疱疹等 能缓解症状 缩短病程 但不能防止潜伏感染再发 Varicellazostervirus VZV 第二节水痘 带状疱疹病毒 水痘 带状疱疹病毒 VZV 人是VZV的唯一自然宿主皮肤是病毒的主要靶细胞可由同一种病毒引起两种不同的病症儿童初次感染引起水痘潜伏体内的病毒受到某些刺激后复发引起带状疱疹 多见于成年人和老年人 与HSV相似 潜伏神经细胞 引起复发感染 细胞免疫限制和防止重症水痘 皮肤损伤以水疱为特征 编码TK等 对抗病毒药物敏感与HSV不同 呼吸道感染 通过病毒血症播散至皮肤 一 生物学性状 VZV的基本性状 基本性状与HSV相似只有一个血清型对一般实验动物不敏感 在人胚成纤维细胞中增殖 并缓慢产生细胞病变 水痘和带状疱疹 二 致病性与免疫性 致病性 传染源主要是患者 病毒借飞沫经呼吸道或接触传播感染类型原发感染和潜伏感染 1 原发感染 多见儿童 儿童 好发年龄为3 9岁 多在冬春季流行 皮疹分布呈向心性 躯干比面部和四肢多 病情较轻 但在细胞免疫缺陷 白血病或长期使用免疫抑制剂的儿童可表现为重症 甚至危及生命 成人 20 30 并发肺炎 一般病情重 病死率亦高 孕妇 表现亦较严重 并可引起胎儿畸形 流产或死产 病毒 经呼吸道 结膜 皮肤等处侵入人体 先在局部淋巴结增殖 进入血液散布到各个内脏继续大量增殖 2 3周潜伏期 皮肤广泛发生丘疹 水疱疹和脓疱疹 VZV的致病过程 原发感染和潜伏感染 水痘 水痘 ChickenPox 2 潜伏与再发感染 多见于成年人和老年人 带状疱疹 潜伏于脊髓后根神经节或颅神经的感觉神经节中的少量病毒 在机体免疫力下降时 在冷 热 药物等因素刺激下 潜伏的病毒被激活 病毒沿神经轴突到达所支配的皮肤细胞内增殖 发生疱疹 排列呈带状 故称带状疱疹 2 潜伏与再发感染 多见于成年人和老年人 1 潜伏场所脊髓后根神经节或颅神经的感觉神经节 2 再发感染形成沿感觉神经支配的皮肤分布 串联成带状的带状疱疹 复发性感染 形形色色的带状疱疹 免疫性 儿童患水痘后 机体产生持久的特异性细胞免疫和体液免疫 极少再患水痘 病毒中和抗体和细胞免疫不能有效地清除潜伏于神经节中的病毒 故不能阻止病毒被激活而发生带状疱疹 临床表现都较典型 无需做微生物学诊断脱落细胞检查嗜酸性核内包涵体和多核巨细胞 或IFA查病毒抗原 三 微生物学检查法 四 防治原则 可预防接种VZV减毒活疫苗 带状疱疹免疫球蛋白 VZVIg 被动免疫 正常儿童患水痘不需治疗 抗病毒药物用于治疗免疫低下患儿的水痘 成人水痘及带状疱疹 治疗 无环鸟苷 IFN 限制疾病 缓解局部症状 第三节EB病毒 Epstein Barrvirus EBV EB病毒 Epstein Barrvirus EBV Epstein和Barr于1964年首次成功地将Burkitt非洲儿童淋巴瘤细胞时发现 故名主要侵犯B细胞 形态结构类似HSV 一 生物学性状 一 生物学性状 在病毒不同存在状态 表达不同抗原增殖性感染 EBV早期抗原 EA EBV衣壳抗原 VCA EBV膜抗原 membraneantigen MA 潜伏感染 EBV核抗原 EBNA 潜伏感染膜蛋白 LMP 抗原性 潜伏感染EBV感染B细胞或上皮细胞潜伏感染细胞含EBV基因组 游离或整合 选择性表达潜伏期抗原 刺激B细胞增生或永生化 致病性 EB病毒在人群中广泛感染我国3 5岁儿童感染率达90 以上主要通过唾液传播 也可经输血传染传染源 EBV抗体阳性而仍排毒的健康人 隐性感染者和病人 传播途径 主要通过唾液感染 输血也偶可传播 但未发现有垂直感染 宿主 在体内感染主要感染人和其他灵长类动物的B淋巴细胞和口咽上皮细胞 EBV受体为CD21 CR2 二 致病性与免疫性 EBV感染 咽喉部上皮细胞 B淋巴细胞 血液中EBV感染的B细胞 多克隆激活B细胞 特异性免疫球蛋白异嗜性抗体 刺激T细胞增殖 非典型淋巴细胞 咽喉部上皮细胞 EBV复制 唾液传播 gp350 gp220 gp85 所致疾病 传染性单核细胞增多症非洲儿童淋巴瘤 即Burkitt淋巴瘤 鼻咽癌淋巴组织增生性疾病 传染性单核细胞增多症 一种急性淋巴组织增生性疾病 多见于青春期初次感染EBV后发病三个典型症状为发热 咽炎和颈淋巴结肿大随病情发展可出现肝脾肿大 肝功能异常 外周血单核细胞增多 并出现异型淋巴细胞 可杀伤表面有EBV抗原表达的B细胞 肝脾脏大 肝功能异常 外周血单核细胞增多 并出现异型淋巴细胞 异形单核细胞 非洲儿童淋巴瘤 即Burkitt淋巴瘤 于中非 新几内亚和美洲温热带地区呈地方性流行多见于5 12岁儿童好发部位为颜面 腭部所有BL病人血清均含EBV抗体 其中80 以上滴度高于正常人在肿瘤组织中发现EBV基因组 鼻咽癌 我国南方 广东 广西 及东南亚是鼻咽癌高发区多发生于40岁以上中老年人EBV与鼻咽癌在所有病例的癌组织中有EBV基因组存在和表达病人血清中有高效价EBV抗原 主要VCA和EA 的lgG和lgA抗体病情好转后 这些抗体的滴度也随之下降 EBV与鼻咽癌 1 鼻咽癌活检组织均可检出EBV的DNA和EBNA 2 病人血清中有高效价EBV特异的VCA IgA或EA IgA抗体 3 鼻咽癌细胞在裸鼠传代中有完整的EBV形式 4 鼻咽粘膜尚未发生恶变前已经查出这些抗体 治疗后好转者 抗体效价下降 免疫性 EBV在人群中广泛存在 成人抗体的阳性率达90 以上出现中和抗体 能阻止外源性病毒再感染细胞和体液免疫不能清除体内已经潜伏的EBV 异嗜性抗体的检测辅助诊断 传染性单核细胞增多症交叉抗体 IgM型抗体 非特异凝集牛 绵羊RBC 出现早 发病3 4周内达高峰 消失快 恢复期逐渐下降至消失 有诊断价值 早期诊断 近期感染 效价 1 224缺点 假阳性正常人 血清病等 三 微生物学检查法 EBV特异性抗体检测EBV感染 检测病毒VCA IgA或EA IgA抗体 滴度 1 5 1 10有诊断意义 我国用基因工程方法构建的同时表达EBVgp320和HBsAg的疫苗 重点使用在鼻咽癌高发区 gp320膜蛋白疫苗 正在英国大学生患者中作小规模接种 以期观察该疫苗是否能降低传染性单核细胞增多症的发病率 四 防治原则 Humancytomegalovirus HCMV 第四节人巨细胞病毒 是巨细胞包涵体病的病原体1956年Smith等首先用组织培养方法从患者腺体组织培养中分离出病毒由于感染的细胞肿大 并具有巨大的核内包涵体 故名CMV多为潜伏感染 常可由怀孕等因素被激活 CMV HCMV只能感染人复制周期为36 48h其特点是细胞变圆 膨胀 核变大形成巨大细胞 核内出现鹰眼状 Owl seyeinclusionbody 大型嗜酸性包涵体 一 生物学性状 owl seyeinclusionbody 一 生物学性状 培养特性 感染宿主范围狭窄 即不能感染其他动物 人体内感染多种细胞 但体外仅在人成纤维细胞中增殖 在培养细胞中复制慢 经7 12d才能出现典型的CPE 细胞变圆 膨胀 核变大 形成巨大细胞 核内出现周围有一轮 晕 的大型嗜酸性包涵体 称 鹰眼 细胞 CMV在人群中的感染极为普遍 初次感染大多在2岁以下 通常呈隐性感染 少数人有临床症状 60 90 成人有CMV抗体 多数都可长期带病毒 二 致病性与免疫性 患者和无症状的隐性感染者 病毒 潜伏感染 唾液腺 乳腺 肾脏 白细胞 其他腺体 经常 间歇性排出病毒 唾液 乳汁 尿 血液 精液 宫颈及阴道分泌物 存在病毒 传染源 1 母婴传播 2 接触传播 口 口 手 口3 性传播 4 医源性传播 输血及器官移植 传播途径 感染类型 先天性感染 围生期感染 儿童和成人原发感染 免疫功能低下者感染感染 细胞转化与致癌潜能 癌组织中检出病毒核酸 先天性感染 宫内感染 通过胎盘感染胎儿 发生率为0 5 2 5 CMV是能引起先天性感染的主要病毒之一只有少部分 10 感染者表现症状 主要临床表现是巨细胞包涵体病 黄疸 肝脾肿大 溶血性贫血 紫癜等 极少数患儿表现为先天性畸形 小头智力低下 神经肌肉运动障碍 耳聋 脉络膜视网膜炎等 先天性疾病 经产道感染 或出生后数周由母体的病毒 尿或乳汁中的病毒 或护理人员排出的病毒所引起的感染多数无症状或症状轻微 表现为轻声度或明显呼吸障碍 肝功损害通常不表现神经损伤 预后良好 围生期感染 儿童和成人原发感染 通常呈隐性感染 感染后多数可长期带毒 表现为潜伏感染 少数感染者出现临床症状 表现为巨细胞病毒单核细胞增多症 单核细胞增多异嗜性抗体阴性 免疫功能低下者感染 发生于长期免疫抑制剂治疗 器官移植 AIDS 白血病 淋巴瘤等患者除原发感染外 体内原有的潜伏HCMV可被激活症状主要是肺炎 视网膜炎 脑炎 脑膜炎等 预后不好 与肿瘤关系 宫颈癌 前列腺癌 结肠癌 Kaposi肉瘤 癌组织中检出病毒核酸 免疫性 病毒 机体 特异Ab 可维持终生 保护作用不强 病毒血症与中和抗体可同时存在 母体Ab不能降低宫内 围生期病毒感染 但减轻感染程度 细胞免疫 限制HCMV播散和潜伏病毒的激活 细胞学检查 取组织或尿液标本 离心后涂片染色镜检 观察巨大细胞及包涵体 病毒分离培养 临床一般不用 血清学检查 特异性IgM与IgA可帮助诊断活动性HCMV感染 新生儿血清有IgM说明有宫内感染 三 微生物学检查法 婴儿室发现HCMV感染应隔离以防交叉感染 感染产妇避免母乳喂养 无有效疫苗 可用丙氧鸟苷 更昔洛韦 治疗 四 防治原则 TORCH TORCH是在1971年由美国学者Nahmias首次提出 他将能引起胎儿先天性感染导致胚胎发育异常或畸形的主要病原体的英文名称的第一个字母组成TORCH一词 T Toxoplasma TOX 弓形虫 O Others 梅毒螺旋体 B19细小病毒等 R Rubellavirus RV 风疹病毒 C Cytomegalo