[超声透皮给药]报告参考幻灯片.ppt

超声透皮给药相关报告 生物医学工程合肥工业大学 超声透皮 即超声促渗 也称超声药物透入疗法 是指利用超声波促进药物经皮或粘膜传输 1 超声透皮给药的发展历史 最早文献报道超声透皮要追溯到1954年 Fellinger和Schmidt用超声成功导入氢化可的松药膏治疗手指关节的多发性关节炎 后来一系列实验证明超声对很多药物的渗透都是有效的 虽然 20kHz 16MHz频率范围内的超声都曾被用于提高皮肤的渗透系数 但是人们发现低频超声 f 100kHz 的增透效应更好 自美国麻省理工学院三位科学家在1995年8月美国 科学 第11期上首次报道了利用低频超声波介导 成功地将胰岛素透人皮内的试验后 利用低频超声介导透皮给药的研究已成为热点并引起广泛重视 并且大量基础研究已证实该种方法在给药途径上的优点 低频超声导入法不仅能用于像利多卡因 肾上腺酮这样的小分子药物的透皮注入 还能用于胰岛素 2干扰素和红血球生成素这样的大分子蛋白的透皮注入 2 超声透皮给药的优点 定点给药 给药速度快 起效快 作用直接 提高疗效 提高生物利用度 减少总用量 全身药量1 5 无血药浓峰谷变化 血浆浓度稳定 无全身作用 避免毒副作用 药效持久稳定 适用范围广 化学药物 生物药物 天然药物 能达到深部组织和内脏器官 最深能达10厘米 无痛 无创 方便 安全 无交叉感染减少肝脏的降解 不会被消化道降解 如多肽类药物中的胰岛素 可用于关节疼痛 颈椎 腰椎 前列腺等局部病症 也可以用于手术麻醉 胰岛素的透皮给药调节血糖 皮肤免疫等等 3 关于超声促渗的作用机制历来阐述较多 当低频超声 20 100KHz 用于透皮给药时 会出现热效应 空化效应 机械效应和辐射压力等 通过这些作用来促进皮肤渗透性的增加 通过一系列的实验已经证明 空化作用是主要的机制 低频超声透皮给药机制 超声波空化作用是指存在于液体中的微小气泡核在声波的作用下产生振动 当声压达到一定值时 气泡将迅速膨胀 然后突然崩溃 同时产生冲击波 这种膨胀 振荡 崩溃等一系列动力学过程称超声波空化作用 4 角质层位于表皮的表层 主要由角质细胞 已死亡的 和细胞间脂质构成 屏障功能 具有抗酸碱能力 能吸收短波紫外线 反射可见光和防止体液流失 也是阻止化学物质和微生物侵入机体的主要屏障 皮肤的保护屏障 如果说角质细胞是 砖 那么胞间脂质就是 水泥 它们共同组建成一层保护墙 5 空化效应的作用机制 主要机制 液体介质中空化现象以稳态和瞬态两种形式存在 稳态空化是指那些在平衡半径附近振动多次的气泡 这些气泡在振动过程中伴随着一系列二阶现象发生 包括辐射力和微声流 后者可使振动气泡表面处存在很高的速度梯度和黏滞应力 足以对该处的细胞和生物大分子产生生物效应 活体组织主要是这种气泡 其作用是瞬态空化存在的时间非常短 在这个过程中 空化核迅速膨胀 随即又突然收缩以至崩溃发生内爆 产生冲击波 使处于空化中心的细胞等生物体都会受到严重的损伤乃至破坏 空化现象可能在细胞和组织存在 并对细胞和组织造成一定影响 但是 对于空化作用 有人认为是发生在角质层细胞和胞间脂质内 更多人认为是发生在皮肤表皮的耦合剂内 作用表现 角化细胞脂质分子层界面处空化气泡的振动引起皮肤角质层脂质双分子层的振动 造成角质层脂质结构排列的无序化 在界面处空化气泡破裂产生的冲击波也有助于角质层脂质排列的无序化 空化气泡的振动能使大量的水穿透进入无序化的脂质区域形成水性通道 药物通过这些通道的扩散要比正常脂质通道快得多 6 稳态空化作用 瞬时空化作用 空化效应的作用 7 热效应 超声在介质中传播时均可显著的产热 产热过程即是机械能在介质中转变成热能的能量转换过程 作用表现 1 增加动能及药物的扩散率 2 使皮肤的毛囊和汗腺扩张 3 促进药物吸收 4 促进治疗部位的血液循环 5 热效应与超声强度及占空比成正比 产热程度与强度呈正相关 与频率呈负相关 即强度越大产热越大 频率越高 穿透越浅 吸收越多 产热越高 此外 探头的移动与否 偶合剂的不同形式对产热程度均有影响 热效应是高频超声使皮肤渗透性增加的主要影响因素 但热效应对低频超声促渗的影响不大 目前很多研究更加重视控制和降低热效应 因为温度大幅升高且皮肤长期暴露在高温中 反而会导致有害的副作用 如表皮脱离 烫伤 表皮及其下组织坏死等 8 其他效应 关于低频超声透皮给药的其他机制 如机械或辐射力效应 脂类萃取 声流对流作用等都被报道过 但随着研究的深入 已证明这些机制的重要性相对较小 机械效应 超声波的振动和产生的声压对细胞和组织有直接影响 例如 剪切力和微声流能够破坏细胞膜 机械效应能够使细胞间隙增宽 机械效应对增加皮肤的渗透性具有一定的作用 辐射力效应 药剂以流动的形式渗透皮肤 超声波传播过程中产生的辐射压力 能够促进药物穿透皮肤和血栓 脂类萃取 可能为空化作用引发 皮肤角质层上约30 的脂类 在低频超声辐照下 20kHz 15W cm2 能够被萃取进入到耦合剂中 作用表现 1 皮肤电阻降低 2 皮肤对水的通透性增加 3 皮肤在治疗后依然能维持较高的渗透性 声流效应 若耦合剂中加入药物 在低频超声辐射下 对流作用可明显增强药物渗透性 对比剥离出的人类皮肤和较厚的有裂痕的猪皮组织进行试验 说明对流作用可能受皮肤模型类别及皮肤厚度制约 9 低频超声透皮给药效果影响因素 使用的低频超声波频率 强度 通过影响着温度和空化作用的强度来影响皮肤的通透性 超声波的形式 对不同的药物分子 采用连续超声波或脉冲式超声波得到的促渗效果不同 温度 温度提高可以提高渗透率 但太高的温度会引起皮肤的灼伤 促渗药物 分子大小 亲水性 亲脂性 浓度耦合剂的成分不同人不同部位的角质层厚度不一 10 低频超声透皮给药系统 11 低频超声透皮给药系统 四川大学电气信息学院 李东 曾军 黄华采用了自动控制和适时控制相结合的智能控制方式 设计了一种基于DS80C320单片机的低频超声经皮给药系统 该系统智能化高安全性强 可实现输出频率强度等可调 可控恒温 从而促进药物的经皮渗透性 可用于慢性肾功能不全 尿毒症 骨 关节炎和全身性皮肤病的药物经皮渗透 武汉大学物理科学与技术学院 李凯扬 王钊提出了具体的设计参数与相应的电路 温度测控模块通过控制电炉丝加热使温度保持在40 50 之间 通过功率超声发生器发出20KHz的低频超声 时间为0 10min 随后关闭 调节药池药物浓度 持续治疗时间为20 60min结束 12 低频超声透皮给药效的局限性 超声波对皮肤有损害作用离体皮肤在强度为2 3W cm2 高频超声 1 3MHz 辐照下能发生肉眼可见的改变 组织学研究发现角质细胞的多种改变如表皮剥离 水肿和真皮上层胶原纤维的降解 而单用热处理未发现这些损害 透射电子显微镜可见胞浆内细胞器和胶原纤维的改变 皮肤表面可见孔洞 但只要不是长期的 这些损害是可恢复的 超声促渗只能对局部有效治疗只针对局部部位 而无全身效应 对系统性皮肤肌肉骨骼疾病预后效果欠佳 对脂溶性药物渗透性影响低超声波仅对亲水性药物的导入效果好 对脂溶性药物可通过加入化学促进剂再采用超声波导入 13 缺少