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EB病毒感染Epstein Barrvirusinfection 1 一 EBV概述 EB病毒是双链DNA病毒 属于疱疹病毒科 人感染EBV后建立终身潜伏感染 人群感染率超过90 3 5岁时 80 7 100 儿童血清EBV阳性转化 在10岁时 100 的儿童血清EBV阳性转化 EBV是一种重要的肿瘤相关病毒 与鼻咽癌 淋巴瘤 胃癌 移植后淋巴增殖症等多种肿瘤的发生密切相关 全世界受EBV相关肿瘤影响的人口达到1 2 一 病毒结构 3 二 传播途径 1 经口密切传播2 飞沫传播3 输血传播 4 三 感染机制 目前还未完全阐明主要感染B细胞一般认为EBV通过相关病毒蛋白吸附于B细胞表面 从而感染并转化B细胞 转化后的B细胞引起CTL的免疫应答 CTL的过度免疫应是临床发病的主要原因 5 EB病毒仅能在B淋巴细胞中增殖 可使其转化 能长期传代 被病毒感染的细胞具有EBV的基因组 并可产生各种抗原 已确定的有 EBV核抗原 EBNA 早期抗原 EA 膜抗原 MA 衣壳抗原 VCA 淋巴细胞识别膜抗原 LYDMA 人体感染EBV后能诱生抗EBNA抗体 抗EA抗体 抗VCA抗体及抗MA抗体 抗MA抗原的抗体能中和EBV 上述体液免疫系统能阻止外源性病毒感染 却不能消灭病毒的潜伏感染 细胞免疫 如T淋巴细胞的细胞毒反应 对病毒活化的 监视 和清除转化的B淋细胞起关键作用 四 免疫性 6 7 五 EBV所致疾病谱 一 急性EB病毒感染唯一由病毒直接引起的疾病 儿童多见 重症预后不佳 急性起病 病程1月内 主要包括 1传染性单核细胞增多症 infectiousmononucleosis IM IM 噬血淋巴细胞增生症 EBV HLH 重症IM 爆发性IM 致死性IM2急性重型EB感染 噬血淋巴组织细胞增生症 HLH 二 慢性活动性EBV感染 chronicactiveEpstein Barrvirusinfection CAEBV 发病1月以上 8 三 EBV相关淋巴组织细胞增殖性症 Epstein Barrviurs associatedlymphoproliferativedisorders EBV LPD 发病3月以上系统性表现 多器官受损并渐加重包括 1 EBV B细胞 LPD 淋巴瘤样肉芽肿 EBV 免疫缺陷相关LPD CAEBV B细胞型 老年性EBV LPD 2 EBV T NK细胞 LPD CAEBV T NK细胞型 种痘样水疱病 蚊叮超敏反应等 按发展进程分三级 1级增生性疾病2级交界性疾病3级肿瘤性疾病四 明确命名的EB相关肿瘤 局部发病渐波及全身结外NK T淋巴细胞瘤 侵袭性NK细胞白血病 霍奇金淋巴瘤 burkitt淋巴瘤 胃腺癌 肺癌 乳癌 大肠癌 胸腺瘤 胆管癌 平滑肌瘤 肝肉瘤等 9 五 其它疾病恶性组织细胞增生症类风湿性关节炎川崎病肾小球肾炎 肾病综合征 病毒性心肌炎 心包炎 急性特发性血小板减少性紫癜 再生障碍性贫血多发性硬化症 病毒性脑炎 格林 巴利综合征 呼吸系统感染等疾病 10 慢性活动性EB病毒感染 CAEBV 慢性活动性EB病毒感染是一种少见的发生在无明确免疫缺陷个体的综合征 临床表现多种多样 其病理改变几乎可涉及到各个器官 主要表现 EBV感染后出现慢性或复发性传单样症状 伴随EBV抗体的异常改变或病毒载量的升高 病程中可出现严重的或致死的并发症 在亚洲国家 日本 多见 重型 西方国家少见 轻 中 11 CAEBV发病机制 尚不清楚 异常的病毒复制和受EBV感染细胞的偏离正常轨迹的增生可能是该病的双重病因 病毒本身机体免疫CAEBV患者EBV特异性CTL的功能是下降的EBV感染淋巴细胞的克隆性EBV感染的细胞类型CAEBV的发病关键是EBV感染T NK细胞 且感染细胞克隆增生 12 CAEBV临床表现 发热 92 7 可呈现低热 中等度热及高热 合并HLH时常常高热不退肝脏肿大 79 3 脾脏肿大 73 2 肝功能异常 67 1 血小板减少症 45 1 贫血 43 9 淋巴结病 40 2 蚊虫过敏 32 9 主要表现为蚊虫叮咬后局部皮肤的红斑 水疱及溃疡形成 并且伴有高热 皮疹 25 6 皮肤牛痘样水疱 9 8 腹泻 6 1 及视网膜炎 4 9 其中42 的患者曾有过IM或类似IM症状 13 合并症 噬血淋巴细胞增生症 HLH 24 4 表现为高热 肝脾淋巴结肿大 黄疸 肝功能异常 血细胞减少及凝血病 骨髓及淋巴结中可发现吞噬红细胞及有核血细胞的现象 心肌炎 冠脉瘤 21 肝脏衰竭 18 恶性淋巴瘤 16 间质肺炎 12 CNS浸润 7 还可并发肾功能不全 唾液腺炎 葡萄膜炎等 另有主要表现为激素依赖的炎症性肠病的报道 14 五 实验室检查 一般检查 1 外周血象 外周血一系或多系减少 其中以HB 71 1 和PLT 50 以上 减少多见 2 肝功能 转氨酶升高 90 以上 其他较常见的有高胆红素血症 主要是间接胆红素升高为主 白蛋白降低 高甘油三酯血症 3 凝血功能 有凝血功能障碍时表现为PT延长 APTT延长 纤维蛋白原下降 D 二聚体升高等 4 骨髓检查 多数骨髓象正常 如并发HLH 有明显组织细胞增多伴噬血现象 15 五 实验室检查 一般检查 5 影像学检查 X线胸片检查可见间质性改变 胸腔积液 腹部B超可发现腹腔积液 胆囊壁增厚和肾脏增大 头颅CT 磁共振表现为陈旧性或活动性感染灶 有脑实质出血 萎缩 水肿 白质和灰质有局灶性损害 髓鞘形成障碍和脑实质钙化等表现 6 组织病理学检查 针对受累器官 尤其是淋巴结和肝脏 进行组织病理学检查非常重要 可除外恶性肿瘤 还可以找到病原体感染的证据 16 五 实验室检查 病毒学检查 EBV血清学抗体检测 17 五 实验室检查 病毒学检查 18 五 实验室检查 病毒学检查 EBV DNA RNA检测 1 PCR测定外周血血浆中EBV游离DNA拷贝数即病毒载量较EBV抗体滴度对临床诊断及病情监测更有意义 该指标 102 5拷贝数 ugDNA作CAEBV的诊断标准 病毒载量还与疾病的严重度及死亡率呈正相关 2 在活检组织中 肝脏 淋巴结和脑等 原位杂交检测含EBV编码小RNA的细胞 EBERs 即EBER l阳性细胞 3 Southern杂交在组织或外周血中检测出EBV DNA 4 用免疫组化和 或 免疫印迹法在受累组织中可检测到潜伏蛋白 或 的产物 19 六 诊断标准 Okano等2005年提出了CAEBV的诊断建议指南 日本 1 持续或间断IM样症状 2 异常的EBV抗体滴度 抗VCA和抗EA的抗体滴度升高和 或 受累组织和外周血中检测到EBV基因组的升高 3 慢性疾病无法用其他疾病解释的 诊断CAEBV必须满足上述所有指标 并且在疾病过程中可以出现噬血淋巴组织细胞增生症 T NK淋巴增殖性疾病或淋巴瘤 某些患者表现为皮肤损害 指南中不再强调病程大于6个月 指出抗EBV抗体 抗VCA和抗EA 增高 但VCA IgG l 640和EA IgG 1 160即可 同时推荐了检测组织 外周血中EBV DNA RNA和组织病理学 免疫学等实验室方法 20 七 治疗 应用阻碍DNA多聚酶合成的药物 如阿昔洛韦 阿糖腺苷 更昔洛韦 类固醇等以抑制病毒复制 细胞因子 具有抗病毒作用及抗肿瘤活性 增强杀伤细胞和NK细胞的活性 有助于恢复患儿的免疫功能 清除EBV及EBV感染细胞 对免疫缺陷者可选用肾上腺皮质激素或丙种球蛋白抗肿瘤药物早期积极治疗并发症 21 七 治疗 6 免疫重建 骨髓移植为彻底治疗本病的根本方法 但治疗相关毒性大 对化疗失败者有效 7 单克隆抗体治疗输注自体EBV特异性CTL细胞取得了一定效果 被认为是安全 有效的治疗轻 中度CAEBV的治疗方法 8 肝脾明显肿大时 治疗将有一定难度 对脾功能亢进引起全血细胞