癌痛药物治疗新趋势课件

癌痛药物治疗的新趋势 从现代视角看WHO阶梯治疗策略 周承志广州呼吸疾病研究所广州医科大学附属第一医院 概述 疼痛时最常见的癌症相关症状之一 也是患者最恐惧的症状之一 癌症疼痛可能发生在癌症的各个阶段 影响患者的治疗及生活质量新诊断的癌症患者中大约有1 4出现疼痛 正在接受治疗的患者有1 2伴有疼痛 进展期患者大约3 4伴有疼痛 癌症疼痛的治疗已成为癌症治疗的一个重要组成部分 疼痛的分类 伤害感受性疼痛是完整的伤害感受器受到有害刺激引起的反应 疼痛的感知与组织损伤有关 神经病理性疼痛是指当神经纤维受损或神经系统因创伤或疾病发生异常改变时也会产生自发冲动 引起的痛感会投射到神经起源部位 疼痛的分类 疼痛的分类 慢性非癌痛与慢性癌痛有显著的不同对于癌痛患者 疼痛的缓解依赖于肿瘤细胞的杀灭或阻断疼痛传导路径 多数患者的预期生存时间有限 通常较少考虑药物的依赖性或可能引起的长期毒性慢性非癌痛患者镇痛的同时不仅要求尽可能地降低药物的短期和长期毒性 而且要尽量保留患者的生活质量 疼痛治疗的常用方法 药物治疗 常用药物麻醉性镇痛药 阿片类镇痛药 是治疗疼痛的主要药物 常用药有吗啡 芬太尼等非甾体类抗炎药 NSAIDs 具有解热镇痛和抗炎作用 中等程度镇痛作用 长期应用无耐受性和成瘾性抗抑郁药 除抗抑郁效应外还有镇痛作用 可用于治疗各种慢性疼痛综合征 包括三环类抗抑郁药如阿米替林和单胺氧化酶抑制药镇静催眠抗焦虑药 改善患者的精神症状 达到镇痛目的糖皮质激素 常用的是类固醇激素中的糖皮质激素和性激素其他药物 内容 癌痛现状及治疗的现代观念WHO阶梯治疗 批判性评价临床实践指南的新内容阿片类药物的滴定阿片药物的选择 羟考酮的优势考虑多模式治疗策略 8 癌痛现状及治疗的现代观念WHO阶梯治疗 关键的评价临床实践指南的更新内容阿片类药物的滴定阿片药物的选择 羟考酮的优势考虑多模式治疗策略 内容 疼痛的定义 WHO 1979 和IASP 国际疼痛研究协会 1986 疼痛是组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快感觉和情感体验JamesCampbell 美国疼痛学会主席 1995 第五大生命体征亚太地区疼痛论坛 2001 消除疼痛是患者的基本权利10届IASP 2002 慢性疼痛是一种疾病 生命体征 血压体温呼吸脉搏疼痛 疼痛治疗的现代观念 疼痛永远是恶性的 需要治疗 慢性疼痛治疗更强调综合疗法 包括 药物 心理治疗 物理治疗 神经阻滞和神经毁损等 疼痛治疗的现代观念 WHO三阶梯原则不适于非癌性疼痛治疗 NSAIDs药物长期应用伴有数以千计的死亡 危险性常被低估 而恐阿片症是慢性疼痛治疗不充分的主要原因 阿片类药物在伤害性疼痛和神经源性疼痛都有良好效应 在慢性癌痛和非癌痛同样有效 未来的给药趋势是更靶向化 如基因治疗 受体水平的止痛 细胞移植止痛 新的给药系统 新的分子等 慢性疼痛和不充分镇痛 慢性疼痛是一种疾病 而不是急性疼痛的延续由慢性疼痛或者由于不充分镇痛造成的持续性的疼痛不仅可以导致抑郁或者精神障碍 甚至可以使人的躯体发生永久性的损毁由于重复性疼痛的刺激会造成神经系统的持续性重塑 Neuroplasticity 癌痛治疗的现代观念WHO阶梯治疗 批判性评价临床实践指南的新内容阿片类药物的滴定阿片药物的选择 羟考酮的优势考虑多模式治疗策略 内容 WHO三阶梯止痛治疗 口服首选按时给药按阶梯给药个体化注意细节 WHO阶梯 事实 1986年 WHO发布 缓解癌痛 是WHO发布的第一版关于缓解癌痛的方法2011年 WHO发布缓解癌痛方法25周年在过去的20年里 WHO关于缓解癌痛的方法 即众所周知的 三阶梯止痛原则 也存在争议 该方法简单清晰受到了表扬 同时其不足之处也受到了批评 EisenbergE etal PainClinicalUpdatesVolXIIINo5 2005 WHO阶梯止痛指导原则依然可行吗 24年的经验 WHO癌痛治疗三阶梯的更新 阿片类药物 控缓释剂型 即释剂型 NSAIDs 辅助用药 FinePG AnesthAnalg2005 100 183 188 对2阶梯的挑战 癌痛的管理中 弱 阿片药物 或 2阶梯 药物 的临床使用已经受到了挑战目前尚无充分的证据支持或反驳WHO推荐的 NSAID应联合弱阿片药物治疗中度癌痛 McNicolE etal JClinOncol2004 22 1975 1992 MarinangeliF etal JPainSymptomManage2004 27 409 416 2005年提出的治疗建议 EisenbergE etal PainClinicalUpdatesVolXIIINo5 2005 对于轻度疼痛 应起始应用非阿片类药物镇痛治疗 如果疼痛不能充分控制 应根据患者的个体需要 加用低剂量的强阿片药物并进行滴定 对于中度疼痛 应起始应用低剂量强阿片类药物镇痛治疗并滴定 加用或不加用非阿片类药物 重度疼痛的治疗需要立即使用强阿片类药物 加用或不加用非阿片类药物 当有指征时 在任何阶段都可以使用辅助药物 非典型的镇痛药 抗精神病药物 内容 癌痛现状及治疗新观念WHO阶梯治疗 批判性评价临床实践指南的新内容阿片类药物的滴定阿片药物的选择 羟考酮的优势考虑多模式治疗策略 临床实践指南 CPG NEWOctober2012 CPG 疼痛评估 使用VAS VRS或NRS对疼痛强度和治疗效果进行常规评估包括心理困扰在内的所有影响患者的组成部分都应考虑在内且被评估 NEWOctober2012 无痛 剧痛 VAS疼痛评分10cm VRS疼痛评分无痛1很轻2轻度痛3中度痛4重度痛5剧痛6 无痛 剧痛 NRS疼痛评分 VAS 视觉模拟评分法VRS法 语言描述评分法NRS 数字分级法 癌痛的药物治疗 一般原则 Bonica sManagementofPain4thEdition2010p586 选择恰当的镇痛药处方恰当的药物剂量选择恰当的给药途径安排恰当的给药间隔预防持续性疼痛和治疗爆发痛积极的药物剂量滴定预防 预知和处理药物不良反应 选择恰当的药物和适当的剂量 根据疼痛程度 性质 正在接受的治疗 伴随疾病等情况 合理选择止痛药和辅助药 个体化调整剂量 给药频率 防治不良反应 以获最佳止痛效果 1 非甾体类药 轻度疼痛 与阿片合用于中重度疼痛 2 阿片类药物 中 重度疼痛治疗的首选药物 花生四烯酸 COX 1 基础酶 COX 2 诱导酶 胃肠道肾脏血小板 炎症部位巨噬细胞滑液纤维细胞 X COX 2抑制剂 传统NSAIDs NSAIDs的COX理论 细胞膜破损释放磷脂 磷脂酶 胃肠道 消化不良 腹痛 溃疡 出血 穿孔1 胃镜下的溃疡发生率 10 20 1 有症状的溃疡或合并症 2 4 年2 60 80 的病人出血前并无先兆症状3血小板 影响凝血机制 增加出血4对肾脏的不良影响5 6 高血压 水肿 1Lichtenstein etal ArthritisRheum 1995 38 5 18 2FDADrugBull 1989 19 3 4 3Armstrong Blower Gut 1987 28 527 532 4Schafer JClinPharmacol 1995 35 209 219 5Brooks Day NEnglJMed 1991 324 1716 1725 6Whelton Hamilton JClinPharmacol 1991 31 588 598 NSAIDs的广泛应用发现了多系统的副作用 NSAIDs 作用受体 度冷丁为什么不推荐用于癌痛 癌痛是慢性疼痛 度冷丁不适于慢性痛 止痛强度仅为吗啡的1 10 代谢产物去甲哌替啶的清除半衰期长 有潜在神经毒性和肾毒性 肌肉注射本身产生疼痛 易于成瘾 剂量换算表 镇痛药物的剂量转换 其他药物向奥施康定转换的每日剂量系数 奥施康定和芬太尼贴剂之间的剂量转换 多瑞吉和其他阿片类药物的剂量转换 便秘恶心呕吐嗜睡及过度镇静尿潴留瘙痒 眩晕精神错乱及中枢神经毒性反应阿片类药物过量及中毒药物滥用及成瘾问题 阿片类镇痛药的不良反应 镇痛药不良反应的防治阿片类药物过量及中毒 呼吸抑制临床表现 呼吸次数减少 小于8次 或潮气量减少 潮式呼吸 紫绀 针尖样瞳孔 嗜睡 昏迷呼吸抑制的解救 建立通畅呼吸道 辅助或控制通气 使用拮抗剂纳洛酮 严密监测 直到恢复自主呼吸出现呼吸抑制的处理 纳洛酮0 4mg溶于生理盐水10ml中 每2分钟静脉推注0 5ml 或将纳洛酮0 8mg加入生理盐水250ml中静脉点滴 需长期止痛治疗 或达日限量时 考虑换用阿片类药 联合用药 则只增加阿片类药剂量 镇痛药物使用方法 阿片类药物 慢性癌痛 推荐选择阿片受体激动剂类药物常用 吗啡即释片 吗啡缓释片 羟考酮缓释片芬太尼透皮贴剂等长期维持治疗 首选口服 镇痛药物使用方法 特别提示 1 芬太尼透皮贴不推荐用于需要频繁调整剂量的疼痛控制不稳定的疼痛患者 芬太尼透皮贴剂仅用于对阿片治疗耐受的患者 备注 根据FDA指南 阿片类药物耐受是指持续一周或更长时间 每日至少口服60mg吗啡 30mg羟考酮或其他阿片类药物等效止痛剂量2 氨酚羟考酮片 5mg 325mg 含APAP成分 美国FDA规定APAP最大日剂量不得超过3g 中国药典2010版规定日剂量不得超过2g 6片 天 持续使用时间不得超过10天 不做为慢性疼痛的一线选择 慢性疼痛建议使用控缓释制剂 作为替代治疗 可以选择低剂量的3阶梯阿片类药物 如吗啡或羟考酮 而非选择可待因或曲马多 目前的欧洲治疗推荐 NEW2012 LancetOncol2012 13 e58 68 疼痛管理 NEWOctober2012 弱阿片药物 如可待因 曲马多和二氢可待因 应联合非阿片类镇痛药物治疗中度至重度疼痛低剂量的强阿片药物联合非阿片类镇痛药应被考虑作为弱阿片药物的替代药物 Ripamontietal AnnalsofOncology23 suppl7 2012 单药治疗的强力证据 WallandMelzack sTextbookofpain 5thedition P 453 Bonica sManagementofpain 4thedition P 592 向上滴定和换药是基本原则 完成滴定后方可考虑下一步治疗 理想状况下 临床医生应处方单一阿片类药物并滴定至稳定的剂量 MarinangeliF etal JPainSymptomManage2004 27 409 416 使用强阿片类药物治疗晚期癌痛 一项随机试验 WHO阶梯治疗vs 强阿片类药物 MarinangeliF etal JPainSymptomManage2004 27 409 416 累计治疗周数的百分比 治疗满意的人数 治疗未改变的人数 WHO阶梯治疗 强阿片类药物 MarinangeliF etal JPainSymptomManage2004 27 409 416 疼痛强度 总体状况 VAS评分 组A 组B 组B 组A WHO阶梯治疗vs 强阿片类药物 之前一周 随后的一周 强阿片类药物vs WHO阶梯治疗 更好更有效地缓解疼痛需要的治疗改变更少当起始治疗改变时 疼痛缓解更好治疗满意度更好生活质量或身体状况无明显改变 MarinangeliF etal JPainSympt ManVol27No5May2004 内容 癌痛现状及治疗新观念WHO阶梯治疗 批判性评价临床实践指南的新内容阿片类药物的滴定阿片药物的选择 羟考酮的优势考虑多模式治疗策略 如何安全有效地使用阿片类药物 阿片类药物剂量的个体差异很大 Modifiedfromwww medicine ox ac uk bandolier 时间 阿片类药物剂量 无痛 相信患者 疼痛强度 不良事件 滴定至起效 剂量发现 阿片类止痛药 初始剂量滴定 疗效及安全性个体差异大 需滴定最佳用药剂量例如 吗啡即释片第一天吗啡5 15mg 口服q4h 1h后评估及滴定剂量第二天次日总固定量 前24h总固定量 前日总解救量分6次口服次日解救量为前24h总固定量的10 20 依法逐日调整剂量 直到疼痛评分稳定在0 3 奥施康定滴定的循证 根据我国实行国情 利用奥施康定进行阿片类药物剂量滴定 有其依据如下 1 奥施康定作为口服制剂 符合WHO三阶梯的口服首选 2 首次使用奥施康定10mg 也符合国际规定的剂量 因为奥施康定10mg的38 即释部分的剂量相当于即释吗啡5 7 7 6mg 属于5 15mg的剂量范围内 3 直接使用奥施康定滴定 减少了阿片类药物剂量滴定的步骤 方便于广大临床医生 奥施康定滴定结果 以10mg奥施康定作为未使用过阿片药物的中重度癌痛患者的首剂 未发生呼吸抑制或其他严重副作用 所有患者都在1 3轮滴定后达到VAS 4的理想结果 约50 的患者1轮滴定达到满意止痛 约90 的患者2轮滴定达到满意止痛 副作用没有明显增加 阿片类止痛药的维持用药 维持治疗首先口服长效阿片类药物 奥施康定 美施康定 不建议两种阿片药物同时使用治疗期间 备短效阿片类止痛药 剂量不足或爆发痛时 即给