降压联合降脂治疗的研究进展黄洪章

降压联合降脂治疗的研究进展杭州市第二人民医院杭州市心血管病研究所 黄洪章 主要内容 血脂异常与高血压血脂异常与高血压相关的机制调脂治疗对血压的影响ASCOT研究小结 高血压与血脂异常并存 58个家系有131例高血压病人 高血压家族中有显著的血脂异常聚集现象 27个家族有两位以上的高血压成员伴有一至多种的脂质紊乱 建议用家族性脂质异常血压 familialdyslipidemichypertension FDH 来描述此种综合症 家族性脂质异常高血压 在同一家族中有两个以上的同胞于60岁前发生高血压病同时伴有1 3种脂质紊乱 TG或LDL C超过90 百分位数 HDL C或10 低于百分位数 这种综合症大约占所有高血压病患者的12 占60岁前发生高血压的25 家族性混合型高脂血症家庭 针对血压的基因组扫描 显示4号染色体上的一个基因位点与收缩压有显著联系 对数评分 3 9 同时这一位点也表现出影响血FFA水平 对数评分 2 4 舒张压与脂蛋白脂酶的基因位点在8号染色体短臂上 收缩压与血apoB水平联系的基因位点在邻近19号染色体短臂上 支持存在能影响血压和血脂指标的遗传因素 胆固醇与血压 一 Oslo研究调查16525名健康男性 40岁 舒张压 110mmHg者与舒张压70mmHg者相比较 其血胆固醇平均升高0 71mmol L 多因素分析显示 血压与胆固醇之间的联系不受年龄 吸烟 随机血糖 季节 运动量及社会经济状况的影响 胆固醇与血压 二 Framingham研究 血压与胆固醇水平具有相关性 r 0 12 提示血压较高者趋向有较高的血胆固醇水平 胆固醇与血压 三 Tromso研究 8081名20 54岁的男性和7663名20 49岁的妇女男性或女性的TC均随SBP和DBP增高而显著增加TC与DBP SBP独立正相关胆固醇的差别将使人群8年罹患MI的危险增加30 提示在高水平的血压值时 高胆固醇血症的致动脉粥样硬化作用可能更大 TG HDL C与血压关系 Zavaroni等研究 高TG和低HDL C个体SBP DBP均显著增高Tromso研究 TG和血压在校正BMI后仍显著正相关在BMI超过中位数的个体中 这种相关性比体重较轻的人群更明显 尤其是舒张压 载脂蛋白B与血压 1844名美国白人与黑人腹型肥胖妇女升高的ApoB与舒张压和收缩压呈正相关 且独立于年龄 TC 饮酒和吸烟等ApoB在肥胖妇女中与舒张压和收缩压的关系更强烈ApoB与高血压发病相关 ApoB升高与高血压合并存在可能提示病人心血管疾病危险性的增加 载脂蛋白E与血压 一 Uusitupa等 1994年 研究159名芬兰人 发现ApoE4 4 E4 3者血TC SBP较其他表型者要高Uusitupa等 1996年 研究ApoE3 2者SBP和DBP低 而ApoE4 3 E4 4表型者则高 载脂蛋白E与血压 二 一项轻至中度高血压和ApoE基因多态性的研究也证实 高血压病人组携带 4等位基因的频率明显高于对照组1998年shiwaku等调查303名日本人ApoE基因型 血浆TC浓度和血压值 发现具有ApoE3 2基因型的个体较ApoE3 3者或ApoE3 4及ApoE4 4者TC和SBP显著减低 高血脂与高血压相关的机制 一 动脉血管内皮功能障碍Panza等研究证实高血压病患者有内皮介导的血管舒张功能受损高胆固醇血症的患者也存有内皮功能异常两者合并存在时 内皮功能损害更为明显 高血脂与高血压相关的机制 二 胰岛素抵抗原发性高血压患者存在胰岛素抵抗现象胰岛素抵抗直接与高血压的严惩程度相关许多研究也显示高胰岛素血症与血脂代谢紊乱 如HDL C水平降低 TG水平升高 相关 高血脂与高血压相关的机制 Zavaroni等研究血胰岛素水平与血脂和血压的关系32名高胰岛素血症 血胰岛素水平超过均数2个标准差以上 32名年龄 性别 体重指数配对的正常胰岛素水平 血胰岛素水平在均数的1个标准差内 者相比较高胰岛素血症者空腹TG水平显著要高 HDL C浓度显著降低 收缩压及舒张压也显著要高 高血脂与高血压相关的机制 三 血管紧张素 Ang Ang 是参与高血压发病并使之持续的重要机制Vuagnat等观察注射Ang 对血压的影响 胆固醇水平 尤其是LDL C水平与Ang 注射后收缩压和舒张压的改变相关多因素分析表明年龄 性别及LDL C水平是解释Ang 注射后收缩压变化的三要素仅LDL C与Ang 注射后舒张压的变化显著相关结论 高血压病人中 Ang 诱导的血压改变与血LDL C平紧密相关 高血脂与高血压相关的机制 四 压力感受反射受损与高血压和心血管危险相关 高血脂与高血压相关的机制 Gadegbeku等研究9名肥胖 脂质异常的高血压患者和7名健康对照者注射脂肪乳剂和肝素使游离脂肪酸 FFA 和TG升高1小时 即造成急性脂质异常血症此前注射去甲肾上腺素期间测量压力感受反射 肥胖组有较高的血压 心率及空腹胰岛素 TG TTA水平 高血脂与高血压相关的机制 基础压力感受反射在肥胖高血压病人低 P 0 001 随着急性脂质异常形成 在肥胖高血压病组BRS从8 3 0 4下降至5 2 0 3ms mmHg P 0 001 在对照组BRS从15 9 2 2下降至7 5 0 7ms mmHg P 0 04 压力感受反射降低与FFA的升高相关 P 0 02 提示 升高FFA急性损害压力感受反射 促使血压升高 高血脂与高血压相关的机制 五 遗传因素原发性高血压是在一定的遗传背景下与多种环境因素相互作用而引起的多因素疾病脂质异常血症大多数也是遗传基因缺陷或与环境因素相互作用引起 调脂治疗对血压的影响 脂质代谢紊乱与高血压的相关性还表现在改变血脂水平能影响血压 Ferrier等研究 在血脂正常的单纯收缩期高血压病人中强化降脂治疗对大动脉硬化和血压的影响随机 双盲 交叉研究选择22名1级单纯收缩期高血压病人接受3个月的阿托伐他汀治疗 80mg d 和3个月的安慰剂治疗应用非侵入性颈动脉扁平张力测量法和升主动脉多普勒速度测量法测定系统动脉顺应性 调脂治疗对血压的影响 调脂治疗对血压的影响 研究结果系统动脉顺应性显著增高 安慰剂比阿托伐他汀 0 36 0 03VS0 43 0 05ml mmHg P 0 03 肱动脉收缩压显著减低 154 3VS148 2mmHg P 0 03 平均动脉压显著减低 111 2VS107 2mmHg P 0 04 调脂治疗对血压的影响 研究结果舒张压显著减低 83 1VS81 2mmHg P 0 04 脉压也有降低的趋势 71 3VS67 2mmHg P 0 08 提示强化降脂治疗通过降低大动脉硬化性 有益于血脂正常的单纯收缩期高血压病人的治疗 ASCOT研究的主要目的 比较 阻滞剂 阿替洛尔 利尿剂 苄氟噻嗪钾 和CCB 氨氯地平 ACEI 培朵普利 对非致死性心梗和致死性冠心病的作用比较在TC 6 5mmol L的高血压患者他汀 阿托伐他汀 与安慰剂相比对非致死性心梗和致死性冠心病联合终点的作用 ASCOT设计的理论基础 探讨高血压领域的重要问题 是否新的降压治疗 CCB ACEI 比传统的降压治疗 阻滞剂 利尿剂 能得到更大的心血管益处是否在TC正常或轻度升高 6 5mmol L 250mg dL 的高血压患者加用降脂治疗能得到额外的益处 ASCOT 治疗药物 ASCOT 受试人群 高血压 SBP 160mmHg和 或DBP 100mmHg 未治疗的 orSBP 140mmHg和 或DBP 90mmHg 已治疗的 年龄40 79岁3 CVD危险因素 包括 LVH男性吸烟特定的ECG异常年龄 55岁2型糖尿病微量蛋白尿 蛋白尿外周血管病TC HDL C之比 6脑血管事件史直系亲属早发CHD史 ASCOT 治疗目标 血压 无糖尿病者 140 90mmHg糖尿病患者 130 80mmHg降脂治疗 没有特定的目标 特点平均值 SD年龄 岁 63 0 8 5男性 81 2白种人94 6 收缩压 mmHg 165 20舒张压 mmHg 95 11心率 bpm 72 14体重 kg 男性87 2 14 8女性76 0 15 4TC mmol L 5 48 0 69HDL C mmol L 1 29 0 36 基线特征 降脂部分 基线特征 既往使用的降压药物 ASCOT所有病人有高血压伴 3个CHD危险因素 病人伴危险因素比例 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 高血压年龄 55岁男性微量白蛋白尿 蛋白尿吸烟家族CHD史血清TC HDL C 62型糖尿病确认ECG异常LVH先前发生脑血管事件外周血管病 84 77 61 30 27 24 24 14 13 11 6 100 ASCOT研究病人危险因素类型 主要终点 阿他伐他汀与安慰剂比较非致死性MI 致死性CHD 次要终点 阿他伐他汀与安慰剂比较 非致死性MI 有症状的 致死性CHD总死亡率心血管死亡率致死性 非致死性脑卒中致死性 非致死性心力衰竭所有冠心病事件所有心血管事件和血管重建术 血压变化 事件数目100事件数目154 安全性评估 非心血管死亡数目相似 阿托伐他汀111例 安慰剂130例 阿托伐他汀和安慰剂组在如下指标没有差异 致死性癌症的发生率严重不良事件的发生率肝酶异常 的发生率阿托伐他汀组有1例非致死性肌溶解 由于患者酗酒并近期患febrileillness 与阿托伐他汀的关系难以确定 ASCOT研究总结 在CHD危险不太高的高血压患者 阿托伐他汀显著降低主要终点和次要终点中的脑卒中 所有心血管事件主血管重建术 以及所有冠脉事件这些主要心血管事件的显著降低在较短的随访时间 比计划短近二年 应得到了 并早于其它他汀试验心血管事件的降低在预先设定的不同亚组患者无显著差异 ASCOT研究总结 心血管事件的降低与基线胆固醇水平无关 并且在不同胆固醇水平结果一致若按计划进行5年 估计CHD事件的发生率会降低近50 在得到显著心血管益处的同时 没有增加非心血管疾病的危险性 包括致死性癌症