肺部真菌流行病学幻灯片

2020 3 4 1 肺部真菌感染的流行病学 引发对临床治疗的思考 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科王雪芬 2020 3 4 2 议题 肺部真菌感染的流行病学 肺部真菌感染最主要病原菌是 当前新兴的检测方法权威指南建议的治疗方案 2020 3 4 3 一个简单问题 您认为下列哪种真菌是肺部真菌感染最主要病原菌 A念珠菌B隐球菌C曲霉菌D毛霉菌E其他 2020 3 4 4 国内文献的答案 地区时间人群诊断标准病原谱念珠菌曲霉菌隐球菌毛霉菌重庆一院00 1 03 6COPD3次痰95 45 2 3 02 3 重庆中山00 1 04 12住院2次痰97 3 00PUMCH86 96住院 3次痰 血 肺79 5 11 8 0 78 3 9 长春01 1 04 6脑卒中3次痰90 7 3 11 6 13 0郑州98 2 03 2住院3次痰86 3 6 8 06 8 湖北96 10 00 12肺癌3次痰100 海口02 8 03 8住院3次痰97 5 2 5 符合上述条件者共127例 血培养阳性3例 肺部组织学检查阳性6例 BALF阳性1例 痰菌丝孢子阳性者42例次 痰培养3次阳性者94例次 2020 3 4 5 国内文献解读 多以3次痰培养阳性作为肺部真菌感染的判定标准 按照这样标准 念珠菌第一位 其次是曲霉菌 但是 如果把血培养 肺组织作为诊断标准的补充 PUMCH 念珠菌比例下降 100 78 9 曲霉菌比例上升 0 11 8 2020 3 4 6 国外文献的答案 1988年 1997年 回顾性研究肺部真菌感染 140例 诊断标准 胸部影像学 下列任一条1 肺组织病理或培养阳性2 胸水或血培养阳性 无肺外感染证据肺部真菌感染种类 曲霉菌57 隐球菌21 念珠菌14 Chen etal Chest2001 120 2020 3 4 7 国外 国外文献的差异在哪儿 采用的肺部真菌感染诊断标准不同国内 痰培养 3次 国外 肺组织病理或培养阳性 2020 3 4 8 国内有病理证据的文献结果 北京协和医院 1953年 1993年3447例尸检85例深部真菌感染 其中70 60 85 为肺部真菌感染 霉菌 毛霉菌 曲霉菌 占85 类酵母菌 念珠菌 隐球菌 占15 中国人民解放军总医院 1954年 1991年2780例尸检深部真菌感染75例曲霉菌感染率最高53 49 其次是念珠菌33 27 新型隐球菌和毛霉菌各占6 98 和5 81 杜斌等 中华医学杂志1996 76 5 352 354 曾木英等 北京医学1994 16 1 47 48 2020 3 4 9 痰培养能否作为念珠菌肺炎的诊断标准 人类口腔正常定植菌 正常人20 55 痰中可以分离出念珠菌属念珠菌肺炎少见发病率大约0 23 4 5 25例ICU患者的尸体解剖研究 10例 40 念珠菌培养阳性 只有2例 8 是真正的念珠菌肺炎 El EbiaryM AmJRespirCritCareMed1997 156 583 590 2020 3 4 10 微生物科限制痰念珠菌报告对愈后没有影响 美国Ilinois大学微生物室2001年11月前 把呼吸道标本分离出的所有 酵母菌 都报告给临床医生2001年11月后仅报告隐球菌和丝状真菌病人的住院时间 花费 不必要的抗真菌治疗有显著下降 p 0 05 病人的住院病死率不但没有增加 反而有所下降 从18 7 降到14 3 p 0 37 BarenfangerJ JClinMicrobiology2003 41 12 5645 5649 2020 3 4 11 152例肺部真菌感染 病原谱的再评价 单中心 PUMCH 回顾性研究2002年1月 2006年6月出院 死亡诊断 肺部真菌感染152例 确诊 38例probabale 24例Possible 35例colonization 55例 曹彬 等 中华结核和呼吸杂志 2007年4月 2020 3 4 12 152例肺部真菌感染 确诊38例 病原菌例数百分比曲霉菌1539 5 曲霉菌球6APA CNPA9隐球菌1334 2 毛霉菌410 5 其他霉菌410 5 念珠菌25 3 枝顶孢霉 尖端赛多孢 皮炎芽生菌 毛孢子菌各一例 曹彬 等 中华结核和呼吸杂志 2007年4月 2020 3 4 13 Probable possible colonization三组比较 probabale n 24 possible n 35 colonization n 55 p值年龄49 7 17 853 2 18 660 17 60 02性别 M F 12 1219 1633 220 688基础病白血病4310 054恶性肿瘤3310 233粒缺4300 54糖皮质激素13205 0 001APACHEII13 9 5 313 5 4 411 3 3 80 015病原学曲霉菌1433 0 001曲霉菌 念珠菌9420 001念珠菌02850 0 001毛霉菌1010 488住院病死率58 3 25 7 16 4 0 043 曹彬 等 中华结核和呼吸杂志 2007年4月 2020 3 4 14 念珠菌肺炎 愈后危险因素分析 存活组 n 62 死亡组 n 16 p值年龄56 2 18 163 4 18 80 177性别 M F 33 299 71 0基础病白血病220 185恶性肿瘤311 0粒缺120 387糖皮质激素1930 535APACHEII10 8 3 516 1 3 00 001 非白念株菌感染2240 557抗真菌药58140 597氟康唑49131 0 曹彬 等 中华结核和呼吸杂志 2007年4月 接受抗真菌药比例92 3 接受氟康唑79 5 但是 病死率并没有下降 2020 3 4 15 EORTC MSG定义的价值 主要目的 统一国际标准不同医疗单位交流的需要临床研究 抗真菌药物 需要局限在血液病和恶性肿瘤患者 粒缺 还不能满足临床需要 2020 3 4 16 肺部真菌感染悬而未决的临床问题 COPD 支扩 糖尿病 免疫功能正常人群发生的侵袭性曲霉菌肺炎的特点 影像学 诊断 治疗 愈后 念珠菌支气管炎 念珠菌肺炎 临床诊断和疑似诊断 存在吗 发病率多少 能自愈吗 2020 3 4 17 口腔念珠菌病食道念珠菌病几乎总是侵袭免疫功能低下患者并向食道外播散念珠菌血症 念珠菌在血液中存在侵袭性念珠菌病 念珠菌侵袭血液和内脏器官 包括肺脏 原发的念珠菌肺炎 吸入念珠菌 仅累及支气管和肺组织 念珠菌感染重要吗 2020 3 4 18 美国院内菌血症前4位病原体的发病率和病死率4 发病率 病死率 凝固酶阴性葡萄球菌 金黄色葡萄球菌 肠球菌 念珠菌 4 EdmondMBetal ClinInfectDis 1999 29 239 244 一项美国院内血流感染3年分析结果 念珠菌血症的发病率和病死率 2020 3 4 19 念珠菌血症延迟治疗的后果 美国华盛顿大学医学院 呼吸科 感染科2001年1月 2004年12月134例念珠菌菌血症总病死率 31 8 50例死亡 MorrellM etal AAC2005 49 9 3540 2020 3 4 20 念珠菌血症延迟治疗的后果 MorrellM etal AAC2005 49 9 3540 2020 3 4 21 小结 不同真菌引起的临床类型不同曲霉菌 肺部真菌感染念珠菌 念珠菌菌血症肺部真菌感染曲霉菌占首位其次 隐球菌和毛霉菌念珠菌肺炎 念珠菌支气管炎 2020 3 4 22 针对如此的结论 新的检测方法有 2020 3 4 23 GM抗原检测方法介绍 2020 3 4 24 半乳甘露聚糖 galactomannan GM 是曲霉菌细胞壁的主要成分 于疾病侵袭过程中被释放出来 4天达到峰值 可持续9天甚至更长 近来 GM检测引入了一种商用夹心酶联免疫吸附法该法使用鼠单克隆抗体EB A2 识别GM分子的1 5 D 呋喃半乳糖苷侧链来起到检测的作用 GM试验的原理 GM抗原检测是一种早期诊断侵袭性曲霉病 IA 的非侵入性血清试验 1997年开始在欧洲应用 2003年5月被美国FDA批准用于成人患者 已在血液系统恶性肿瘤成人患者中被确认有效 2020 3 4 25 2008年IDSA曲霉病治疗指南中明确指出 GM检测不仅能够促进IA的早期诊断 其系列测定也有助于治疗监测 此外 联合血清半乳甘露聚糖抗原测定与早期CT检查肺浸润 将提高IA的检出 并可尽早开始抗真菌治疗 GM介绍 2020 3 4 26 2008年IDSA曲霉病治疗指南指出多种方法用于诊断曲霉感染 14 WalshTJetal ClinInfectDis 2008 46 327 60 2020 3 4 27 呼吸科常见送GM检测的入选标准 COPD病人 尤其是反复出现咳嗽 呼吸困难和使用激素者 上述症状反复加重 肺部新出现渗出阴影 抗生素治疗效果差 尤其是呼吸支持宿主出现气道高阻力 高度警惕合并曲菌病可能支扩病人反复咯血 肺部阴影进展 抗生素治疗效果差免疫功能正常宿主出现咳嗽 喘息 发热 肺部阴影进展快 抗生素治疗效果差 尤其是有曲菌孢子吸入环境接触者 房屋专修 拆迁房屋 木工 淹溺等 2020 3 4 28 非中性粒细胞缺乏的病人肺泡灌洗液GM检测有助于诊断侵袭性曲霉感染 且优于血清GM检测及肺泡灌洗液培养或直接检测 肺泡灌洗液GM检测 血清GM检测 肺泡灌洗液培养或直接检测 23 26 11 26 15 26 灵敏率 22 MeerssemanWetal AmJRespirCritCareMed 2008 177 27 34 2020 3 4 29 GM检测结果判断界值 吸光度 A 指数 I A测定 A标准血清I 1 5阳性I1 1 5可疑I 1阴性连续两次大于1也考虑阳性 现界值更改为 I 0 5考虑曲霉感染可能 北医采取单次 1 0或连续两次 0 8为阳性标准 GM测定的灵敏度和特异度均较高 浙南地区根据08年检验结果采用单次 0 8 连续两次 0 5的方案 单次 0 5定义为可疑 2020 3 4 30 GM试验的临床价值 2020 3 4 31 GM检测结果影响因素 假阳性 使用半合成抗生素 食用牛奶制品 新生隐球菌感染 指状青霉 黄青霉等与曲霉可有交叉反应等 所以送GM标本的病人要避免这些因素的干扰 假阴性 抗真菌药物早期使用 免疫反应低下 病变局限 患者体内产生了GM抗体 与GM结合后使GM被细胞吞噬或从肾脏清除速度加快 所以GM结果阴性也不能排除曲霉菌感染的可能 还要结合临床症状和原发病等因素 2020 3 4 32 标本采集和保存 血清标本 纳入研究的患者每周2次用真空采血管采不抗凝静脉血2ml 采血后24h内离心分离血清并置一20 备检 注意无菌操作 血清勿污染 未开封血清2 8 可保存5天 连续检测GM抗原直到治疗后症状和体征好转 体温下降至正常后2w 或患者死亡 或排除IA诊断为止 所有患者还同时进行影像学检查 痰或血的病原菌培养 部分患者收集支气管肺泡灌洗液进行培养及肺活检进行组织培养或病理学检查 2020 3 4 33 指南关于治疗侵袭性真菌感染的推荐建议 2020 3 4 34 2008年IDSA曲霉病治疗指南推荐曲霉病治疗建议 其他包括 侵袭性窦曲霉病 心脏曲霉菌感染 心内膜炎 心包炎和心肌炎 曲霉菌骨髓炎和脓毒性关节炎 皮肤曲霉病 曲霉菌性腹膜炎等 3 WalshTJetal ClinicalInfectiousDiseases 2008 46 327 60 2020 3 4 35 2008年IDSA曲霉病治疗指南推荐的经验性及抢先抗曲霉治疗建议 3 WalshTJetal ClinicalInfectiousDiseases 2008 46 327 60 2020 3 4 36 2008年IDSA指南的疗程建议 侵袭性肺曲霉病的治疗至少持续6 12周 对于免疫抑制患者 整个免疫抑制期间均应持续治疗并直至病变缓解 对于病情稳定患者 伏立康唑口服剂型较好的生物利用度有助于侵袭性曲霉感染的长期治疗 对于此后需免疫抑制治疗的侵袭性曲霉病治疗成功患者 重新开始抗真菌治疗可预防感染复发 IDSA 3 WalshTJetal ClinicalInfectiousDiseases 2008 46 327 60 2020 3 4 37 临床特征侵袭性曲霉病CT检查结果具有一定的特征性变化 18 BrodoefelHetal AJR2006 187 404 413 侵袭性肺曲霉病患者CT检查结果显示 初始为