肺鳞癌的治疗进展课件

肺鳞癌治疗进展 肺鳞癌的特点 发病率在下降 约占肺癌的30 多与吸烟有关 中央型多见 倍增时间较长 早期及局部晚期者的治疗与其他类型NSCLC相似 晚期肺鳞癌标准治疗仍是细胞毒性药物 无较好的靶向治疗手段 生存率较腺癌低 正致力于寻找驱动基因及靶向治疗药物 内容提要 一 细胞毒性药物 1 吉西他滨2 白2蛋白结合紫杉醇3 S 1二 靶向药物1 吉非替尼和厄洛替尼2 阿法替尼3 HKI 2724 Figitumumab5 Dasatinib6 针对其他靶点的药物三 肺鳞癌分子研究 2012ASCO 内容提要 一 细胞毒性药物 1 吉西他滨2 白2蛋白结合紫杉醇3 S 1二 靶向药物1 吉非替尼和厄洛替尼2 阿法替尼3 HKI 2724 Figitumumab5 Dasatinib6 针对其他靶点的药物三 肺鳞癌分子研究 2012ASCO CP组顺铂 75mg m2D1培美曲塞 500mg dD1q3w 最多6周期 CG组顺铂 75mg m2D1吉西他滨 1 25 m2D1 8 q3w 最多6周期 IIIB 与IV期NSCLCECOGPS0 1既往未用化疗 R GVseagliotii etal JClinOncol 2008 JMDB 吉西他滨 顺铂VS培美曲塞 顺铂 GVseagliotii etal JClinOncol 2008 PFS OS 疗效 总人群PFS OS GVseagliotii etal JClinOncol 2008 PFS OS 疗效 非鳞癌人群PFS OS GVseagliotii etal JClinOncol 2008 PFS OS 疗效 鳞癌人群PFS OS 度毒性培美曲塞 顺铂 n 839 吉西他滨 顺铂 n 830 P值 白细胞减少4 8 7 6 0 019中性粒细胞减少15 1 26 7 0 001贫血5 6 9 9 0 001血小板减少4 1 12 7 0 001 GVseagliotii etal JClinOncol 2008 毒性 培美曲塞 顺铂更优 CP不劣于CG两方案不良反应能耐受 血液毒性及除呕吐外的非血液毒性 CP优于CG 腺癌和大细胞癌采用CP OS有优势鳞癌采用GP OS有优势趋势第一次证明组织类型与化疗方案有相关性 GVseagliotii etal JClinOncol 2008 JMDB研究结论 S 1 40mg m2BID D1 14 卡铂AUC6D1 紫杉醇200mg m2D1卡铂AUC6D1 JClinOncol 2011 suppl abstr7552 S 1 卡铂 WJTOG3605 LETS 随机因素 年龄 分期 性别 病理学分型 随机分组 N 564IIIB IV期一线治疗 随机1 1 S 1 C n 282 P C n 282 RR HR OS15 2m13 1m0 956 95 CI 12 3 17 8m11 7 14 9m0 793 1 151鳞癌OS14 0m10 55m0 713 95 CI 11 4 16 7m8 7 12 6m0 476 1 068 WJTOG3605研究 疗效 JClinOncol 2011 suppl abstr7552 S 1 C n 279 P C n 279 P值 白细胞减少55 4 5 4 86 0 32 6 0 001 0 001中性粒细胞减少58 3 21 2 89 6 76 7 0 001 0 001贫血86 7 19 1 82 4 16 8 0 1650 680血小板减少87 4 32 7 63 1 9 4 0 001 0 001中性减少性发热1 1 1 1 7 2 7 2 0 001 0 001呕吐34 1 1 8 23 7 1 1 0 0070 837腹泻32 6 3 2 20 8 1 1 0 0020 302感觉神经异常15 8 0 4 81 0 2 9 0 0010 668脱发9 3 0 0 76 7 0 0 0 001 WJTOG3605研究 毒性 JClinOncol 2010 5240 46 所有 度所有 度所有 度 WJTOG3605研究 结论 JClinOncol 2010 5240 46 JClinOncol 2011 suppl abstr7552 S 1联合卡铂在鳞癌亚组获得更长的生存 S 1联合卡铂可作为一线治疗NSCLC选择之一 应进一步开展对鳞癌治疗疗效的研究 紫杉醇联合卡铂具有更高的中性粒细胞减少 脱发及神经病变 而S 1联合卡铂则血小板减少 呕吐 腹泻更常见 nab 紫杉醇100mg m2D1 3卡铂AUC6D1 紫杉醇200mg m2D1卡铂AUC6D1 JClinOncol 2012 suppl abstr7592 白蛋白结合紫杉醇 nab P 卡铂 随机因素 年龄 分期 部位 性别 病理学分型 随机分组 N 1052IIIB IV期一线治疗 nab P CP CRR HRP值 鳞癌n 229n 221ORR41 24 1 680 0 001mPFS5 6m5 7m0 8650 245mOS10 7m9 5m0 8900 284非鳞癌n 292n 310ORR26 25 1 3040 808mPFS6 96 50 9330 532mOS13 113 00 9500 611 nab 紫杉醇 卡铂 疗效 JClinOncol 2012 suppl abstr7592 nab 紫杉醇 卡铂 毒性 JClinOncol 2012 suppl abstr7592 nab 紫杉醇 卡铂 结论 在鳞癌患者中nab 紫杉醇联合卡铂的客观有效率较紫杉醇联合卡铂提高了67 OS延长了1 2月在非鳞癌患者中nab 紫杉醇联合卡铂OS与紫杉醇联合卡铂相似 不良反应方面 nab 紫杉醇联合卡铂仅增加了贫血及血小板减少 而中性粒细胞减少 外周神经感觉异常等方面的发生率明显较低 显示nab 紫杉醇联合卡铂有较好的安全性及耐受性 内容提要 一 细胞毒性药物 1 吉西他滨2 白2蛋白结合紫杉醇3 S 1二 靶向药物1 吉非替尼和厄洛替尼2 阿法替尼3 HKI 2724 Figitumumab5 Dasatinib6 针对其他靶点的药物三 肺鳞癌分子研究 2012ASCO 基因异常基因定位鳞癌腺癌 P5317p13 151 36 PI3KCA扩增3q26 333 6 SOX2扩增3q26 3 q2723 非常罕见FGFR1扩增8p1222 1 PTEN突变10q23 310 2 MET扩增7q31 33 21 3 21 PTEN缺失10q23 38 20 8 20 KRAS突变12p12 16 21 EGFRv 突变7p125 非常罕见 肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比 一 ClinCancerRes 2012 18 2443 51 LKB1突变19p13 35 23 DDR2突变1q23 34 1 Her2过表达17q11 2 q12 17q213 5 5 9 PI3KCA突变3q26 33 3 BRAF突变7p342 1 3 EGFR突变7p12 5 10 15 AKT1突变14q32 321 非常罕见MET突变7q31 11 2 Her2突变17q11 2 q12 17q211 2 EML4 ALK突变2p21 2p231 2 7 肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比 二 ClinCancerRes 2012 18 2443 51 基因异常基因定位鳞癌腺癌 腺癌EGFR突变发生率在西方国家为10 亚洲人群达到50 在不吸烟 女性 非粘液癌中更高 EGFR TKI在突变腺癌患者疗效肯定 鳞癌EGFR突变实际发生率不到3 6 NCCN对鳞癌不常规推荐EGFR检测 EGFR TKI 吉非替尼和厄洛替尼 鳞癌腺癌P值 RR27 66 0 000028DCR67 70 92 9 0 000014mPFS3 0m9 4m0 0001 CancerSci 2011 102 5 1032 1037 吉非替尼治疗EGFR突变肺非腺癌 一项Polledanalysis 共15项研究 33例患者 其中27例为鳞癌 3例为腺鳞癌 大细胞癌 多型细胞癌 梭形细胞癌各1例 21例 64 具有敏感EGFR突变 鳞癌患者的EGFR突变率很低 且没有明确的预测意义 阿法替尼单药治疗晚期NSCLC的鳞癌亚组中期分析 A部分 研究设计 III期临床研究 主要终点PFS 入组条件 IIIB IV期NSCLC接受一线化疗以上接受特罗凯 易瑞沙治疗 多靶点EGFR TKI 阿法替尼 A部分 B部分 临床受益患者 PFS12周 阿法替尼50mg 口服至PD 阿法替尼 化疗 JClinOncol 2012 suppl abstr7558 紫杉醇或研究者选定的方案 入组情况 总入组患者 n 1154鳞癌患者 n 91 8 可评价疗效患者 77疗效情况 CR 1 77PR 3 77SD 51 77PD 22 77生存情况 PFS 3 7月PFS3月 42 91PFS6月 13 91毒性情况 最常见3 4度毒性为腹泻 13 和皮疹 12 多靶点EGFR TKI 阿法替尼 JClinOncol 2012 suppl abstr7558 结论 阿法替尼单药治疗难治性IIIB IV期NSCLC的肺鳞癌显示出可喜的疗效 值得进一步研究 阿法替尼单药治疗晚期NSCLC的鳞癌亚组中期分析 A部分 EGFRv EGFRv 是一种突变的EGFR剪切变异体 发生于胞外区2 7外显子 EGFRv 的剪切变异 使EGFR获得自身磷酸化的能力 在无配体情况下激活其下游经典的MAPK ERK等通路 导致肿瘤的发生发展 一项研究显示 肺鳞癌中EGFRv 突变发生率为5 而在腺癌中没有发现其突变 ProcNatlAcadUSA 2006 103 7817 7822 EGFRv 突变小鼠肺癌用特罗凯 HKI 272和空白对照治疗1周后的MRI影响 A D 对照组治疗1周后肿瘤增大 B E 特罗凯治疗1周后肿瘤缩小45 C F HKI 272治疗1周后肿瘤缩小88 ProcNatlAcadUSA 2006 103 7817 7822 针对EGFRv 的基础研究 IGF 1R 1 NatRevCancer 2004 4 505 182 IntJCancer 2003 107 873 73 ClinCancerRes 2002 6 3669 75 IGF 1R I型胰岛素样生长因子受体 是一种跨膜的酪氨酸蛋白受体 对细胞的分裂 分化和增殖具有重要的调控作用 1 IGF 1R与其配体结合 通过启动两条信号转导途径 Ras Raf MEK ERK和PI3K AKT 促进有丝分裂和细胞生长 2 异常的IGF 1R信号可以在许多肿瘤中发现 并在肺鳞癌中高表达 这条通路的改变提示预后差 3 Corhot1 PC n 25 Cohort1 PCF n 48 10mg kg 随机分组 期研究N 151IIIB IV期一线治疗P 紫杉醇200mg m2C 卡铂AUC6 随机2 1 IGF 1R单抗 Figitumumab 期研究 Corhot2 PC n 25 Cohort2 PCF n 53 20mg kg PCF或F n 20 F n 47 20mg kg Cohort3 PCF n 30 20mg kg 非腺癌 单臂 PD 6程结束 JClinOncol 2009 27 2516 22 JClinOncol 2009 27 2516 22 IGF 1R单抗 Figitumumab 期研究 JClinOncol 2009 27 2516 22 IGF 1R单抗 Figitumumab 期研究 PCF PC Figitumumab 20mg kg q3w 最多6程 PC 紫杉醇200mg m2卡铂AUC6 q3w 最多6程 JClinOncol 2010 7500s 随机分组 N 820IIIB IV期一线治疗 随机1 1 IGF 1R单抗 Figitumumab 期研究 主要研究终点 OS JClinOncol 2010 7500s IGF 1R单抗 Figitumumab 期研究 入组情况 预计入组820例 实际入组681例 中位年龄62岁 鳞癌占86 IV期占88 吸烟占42 疗效情况 联合组OS为8 5月 单纯化疗组OS为10 3月 HR显示更有利于了单纯化疗组 故而终止研究 毒性情况 联合组出现高血糖 咯血和脱水等严重副反应 相对于单纯化疗组 联合组出现高的相关死亡 8例 CancerDiscovery 2011 DDR2及DDR2抑制剂 Dasatinib DDR2 盘状结构域受体2激酶 是受体酪氨酸蛋白激酶 其配体为纤维型胶原 二者结合诱导的DDR2磷酸化可上调MMP1的过表达 DDR2在体内广泛分布并与肿瘤的转移有关 近4 的鳞癌患者DDR2突变 DDR2突变的细胞生长可被DDR2抑制剂达沙替尼抑制 在一项达沙替尼 厄洛替尼治疗既往化疗失败的临床研究中 鳞癌患者例 其中1例部分缓解 在后续的基因分析中 研究者发现该患者携带DDR2而非EGFR突变 故认识其疗效与DDR2突变有关 CancerDiscovery 2011 肺鳞癌其他可能的靶点 FGFR1 纤维母细胞生长因子受体 约20 肺鳞癌发现FGFR1扩增PI3KCA 磷脂酰肌醇3激酶 约3 肺鳞癌发生突变AKT1 肺鳞癌突变率1 7 PDGFR 索拉非尼 舒尼替尼 伊马替尼及抗PDGFR抗体SOX2 性别决定区域Y基因2盒 约20 肺鳞癌可见SOX2扩增 药物靶点单药 联合研究期别 针对FGFR1BGJ398PanFGFR单药 期AZD4547PanFGFR单药 期E 3810PanFGFR VEGRR单药 期FP1039FGF单药 期TK1256FGFR VEGRR PDGFR单药 期针对DDR2DasatinibBCR ABL SRC c Kit DDR1 2单药 期针对BRAFG5K2118436BRAF单药 期 目前正在进行的研究 一 ClinCancerRes 2012 18 2443 51 针对PI3KCAPF 04691502PI3K mTOR联合 期BKM120PI3K单药 期针对AKT1MK2206PanAKT联合 期针对METCrizotinibMET ALK单药 期联合 期XL184MET RET VEGFR2单药 期MetMabMET联合III期 目前正在进行的研究 二 药物靶点单药 联合研究期别 ClinCancerRes 2012 18 2443 51 内容提要 一 细胞毒性药物 1 吉西他滨2 白2蛋白结合紫杉醇3 S 1二 靶向药物1 吉非替尼和厄洛替尼2 阿法替尼3 HKI 2724 Figitumumab5 Dasatinib6 针对其他靶点的药物三 肺鳞癌分子研究 2012ASCO SQ MAP项目 纪念斯隆 凯特林癌症中心 MSKCC 的Paik