补充说明与调脂治疗领域的最新研究严晓伟

ATPIII补充说明与调脂治疗领域的最新研究 北京协和医院心内科严晓伟 主要内容 国人血脂异常与心血管病的现状降脂目标的确立积极调脂的获益他汀类的安全性问题 国人血脂异常与心血管病的现状 血脂异常已成为中国的严重健康问题 在2000 01年进行的以我国15 540名年龄在35至74岁流行病学研究表明 24 处于血清总胆固醇增高的边缘 200 240mg dl 9 血清总胆固醇增高 240mg dl 17 LDL C在130 159mg dl 5 LDL C在160 189mg dl 有2 7 LDL C 190mg dl19 HDL C降低 40mg dl 仅有8 8 男性和7 5 女性知道自己的血脂情况 仅有3 5 的患者得到治疗HeJ etal Circulation2004 110 405 中国胆固醇控制现状 治疗率和控制率 治疗率控制率治疗率控制率 男性 女性 HeJ etal Circulation 2004 110 405 11 35 74岁年龄组TC 240mg dL 降脂目标的确立 血脂异常危险分层 危险因素包括 男性 吸烟 低HDL 肥胖 急性冠脉综合征 冠心病合并糖尿病为极高危 即将发表 中国成人血脂异常防治指南 如何个体化 危险分层和治疗目标 10年危险性 LDL C mg dl 802 07 1002 6 1303 4 1604 1 190 LDL C 130 159 高血压或危险因素 3无高血压且危险因素 3 LDL C 160 高血压或危险因素 3LDL C 130 159 高血压且危险因素 1 冠心病或等危症 糖尿病 周围血管病颈动脉病和腹主动脉瘤 ACS或冠心病 糖尿病 5 低危 5 10 中危 10 15 高危 15 极高危 一级预防 二级预防 即将发表 中国成人血脂异常防治指南 冠心病二级预防最新指南AHA ACC2006年5月circulation2006 113 2363 2372JACC2006 47 2130 2139 所有病人均应检测空腹血脂 ACS者在24小时内检测 LDL C目标 100mg dl 2 6mmol L 进一步降低至 70mg dl 1 8mmol L 是合理的 冠心病二级预防最新指南 若LDL C 100mg dl 开始药物治疗治疗中LDL C 100mg dl 强化降LDL C治疗 可能需要联合用药 若基线LDL C70 100mg dl 将LDL C降至 70mg dl是合理的若LDL C基线高 不能将LDL C降至 70mg dl 则可将LDL C降低50 积极调脂获益的临床证据 PROVEIT 普伐他汀或阿托伐他汀疗效评估及抗炎治疗 TIMI22 研究目的 急性冠脉综合征后早期即进行他汀治疗 是否降低心脏事件危险性 强效调脂 LDL C降至 70mg dL 是否比标准治疗 LDL C降至 100mg dL 带来更显著临床获益 PROVEIT LDL C与基线相比的降低程度 LDL C mg dl 随访时间 120 100 80 60 40 20 0 基线 30天 4个月 8个月 16个月 研究结束 阿托伐他汀80mg 普伐他汀40mg P 0 001 ChristopherP Cannon etal NEnglJMed2004 350 1 10 21 49 62mg dL 95mg dL 106mg dL PROVEIT结果 主要终点事件发生率 16 P 0 005 阿托伐他汀80mg 普伐他汀40mg ChristopherP Cannon etal NENGLJMED350 15 主要是 需再次住院的不稳定性心绞痛 血管重建术 他汀类药物调脂以外的作用 独特的稳定斑块作用不抑制平滑肌细胞增生 加强斑块帽 抑制斑块破裂对中心脂质的消耗和稳定作用抑制巨噬细胞等 独特的抗血小板血栓形成作用抑制血小板聚集和沉积降低纤维蛋白原 血粘度和PAI 1 减少炎症反应 恢复内皮功能改善内皮依赖血管扩张改善血管反应 REVERSAL研究结果 阿托伐他汀阻断动脉粥样硬化进展 进展 逆转 2 7 0 4 普伐他汀40mg 阿托伐他汀80mg 与基线相比有显著进展P 0 001 与基线相比无显著差异P 0 95 StevenE Nissen etal JAMA 2004 291 1071 1080 对比两种不同他汀的不同剂量对ACS病人冠脉斑块的影响 大剂量 80mg 阿脱伐他汀阻止斑块进展的作用明显优于常规剂量普伐他汀40mg 可能机制 更明显降低LDL C降脂以外的作用 更明显降低CRP 抗炎症作用 动脉粥样硬化斑块的进展可通过有效的干预 足够剂量的他汀 阻断甚至逆转冠心病是可预防 Preventable 可逆转 Reversible 的 REVERSAL的主要贡献 ACS急性期怎么办 此时尚未测定血脂水平不知LDL C是否达标等待血脂结果再开始治疗 置病人于危险中 积极调脂 20mg阿托伐他汀 获得稳定斑块 降脂以外作用 ATPIII补充报告对ACS患者的建议 应在24小时内测血脂并尽早开始降脂治疗降LDL C治疗可扩展到LDL C 100mg dL的患者应强化降脂治疗 intensivetherapy 基线LDL C不高的患者 LDL C 70mg dL为可选择的治疗目标基线LDL C高的患者需要更高剂量的他汀 或他汀与其它药物联合应用对具体患者治疗的选择应兼顾安全性和有效性 NCEPReport Circulation 2004 110 227 39 TNT主要终点 首个主要心血管事件降低22 LaRosaNEJM2005352 10mg阿托伐他汀 80mg阿托伐他汀 22 0 04 0 03 0 01 0 00 致死或非致死性脑卒中 年 0 1 2 3 4 5 6 HR 0 75 0 59 0 96 P 0 002 0 02 TNT 致死和非致死性脑卒中降低25 LaRosaNEJM2005 80mg阿托伐他汀 10mg阿托伐他汀 25 稳定期怎么办 稳定冠心病患者LDL C水平更低一些 病人获益多一些 Lowerisbetter 长期 强化降脂给病人带来更大的获益 58项他汀临床试验 治疗者76359 安慰者71962 显示LDL C降低幅度越大 时间越长 心脏事件减少 越多 LawMR BMJ 2003 326 1423 ESTABLISH 试验设计 强化降脂组 阿伐他汀20mg 入选患者 亚洲ACS患者70例PCI后 常规治疗组 降脂饮食为主 如LDL C 150mg dL 加用胆固醇吸收抑制剂 6个月 IVUS 主要终点 通过IVUS测定罪犯血管非PCI部位斑块体积变化的百分数 IVUS OkazakiS etal Circulation 2004 110 1061 68 斑块体积改变 6个月间平均百分比改变 OkazakiS etal Circulation 2004 110 1061 68 p 0 0001 一级预防的重要性和重点干预人群 重点干预人群 考虑因素心血管病总体危险干预后获益的证据 重点干预人群高血压患者近一半高血压患者合并高胆固醇ASCOT研究证据糖尿病患者糖尿病是冠心病的 等危症 CARDS研究证据多重危险因素患者高危或中危 PAD AAA TIA HPS研究证据 阿托伐他汀组和安慰组血压控制一致 收缩压 mmHg 舒张压 mmHg 基线164 95治疗后138 80 LLA结束 LLA结束 SeverPS etal Lancet 2003 361 1149 58 年 130 140 150 160 170 0 1 2 3 阿托伐他汀 安慰剂 总胆固醇和LDL C的降低 200 150 150 75 125 100 100 mg dL mg dL 总胆固醇 mmol L LDL C mmol L 年 1 3mmol L 1 1mmol L 1 2mmol L 1 0mmol L LLA结束 2 4 6 0 1 2 3 阿托伐他汀10mg 安慰剂 1 2 3 4 0 1 2 3 SeverPS etal Lancet 2003 361 1149 58 3 44 2 28 3 30 5 48 5 27 4 18 4 13 2 21 降低36 ASCOT 非致死性MI和致死性CHD HR 0 64 0 50 0 83 阿托伐他汀10mg事件数100安慰剂事件数154 p 0 0005 SeverPS etal Lancet 2003 361 1149 58 由于主要终点在很早就出现了非常显著的差异 降脂部分比计划提前近2年结束 年 降低27 HR 0 73 0 56 0 96 p 0 0236 阿托伐他汀10mg事件数89安慰剂事件数121 结果 SeverPS etal Lancet 2003 361 1149 58 ASCOT 脑卒中的发病率 阿托伐他汀治疗组脑卒中的显著降低也使试验提前结束 ASCOT研究的重要性 首次证实阿托伐他汀10mg降胆固醇治疗可在降压治疗的基础上进一步显著降低冠心病和脑卒中 降压治疗 阿托伐他汀10mg降脂治疗 40 脑卒中 16 冠心病 27 脑卒中 36 冠心病 降LDL C药物在糖尿病患者冠心病一级预防领域的新证据 阿托伐他汀糖尿病协作研究CARDS是第二个由于显著的临床获益而提前结束的阿托伐他汀试验 治疗后阿托伐他汀组患者LDL C水平 3 0mmol L 117mg dL 2 0mmol L 77mg dL 中位LDL Cmmol L ColhounHM BetteridgeDJ DurringtonPN etal Lancet 2004 364 685 696 3 0mmol L117mg dL 2 0mmol L77mg dL 主要终点的临床获益与基线血脂水平无关 2 4 6 8 1 1 2 阿托伐他汀更好安慰剂更好 ColhounHM BetteridgeDJ DurringtonPN etal Lancet 2004 364 685 696 肌肉和肝脏相关不良事件 2 0 1 10 0 7 CK x10ULN 17 1 2 14 1 0 ALT 3xULN 6 0 4 4 0 3 AST 3xULN 0 0 0 0 横纹肌溶解 1 0 1 1 0 1 肌病不良事件 事件类型 阿托伐他汀N 1428n 安慰剂N 1410n ColhounHM BetteridgeDJ DurringtonPN etal Lancet 2004 364 685 696 ATPIII补充说明强调高危和中等高危患者治疗强度至少要达到LDL C降低30 40 现有他汀达到LDL C降低30 40 所需剂量 标准剂量 所估计的LDL C降低幅度是基于各产品美国FDA批准的产品说明书 这些药物可用到最大剂量80mg 在标准剂量之上 剂量加倍可再降低LDL C6 对于瑞舒伐他汀 最大剂量为40mg 5mg的疗效是在FDA报告的10mg疗效基础上减去6 估计的 NCEPReport Circulation 2004 110 227 39 在164个临床试验中他汀类药物降脂疗效对比治疗前LDL C标准化为4 8mmol L后的绝对降低和百分比降低 BMJ2003 326 1 7 他汀类的安全性问题 他汀与肝脏损害 他汀类药物引起肝酶升高属于类效应迄今为止 他汀引起肝功能衰竭非常罕见罕见因肝衰竭住院的报道 但未引起死亡 他汀与肝脏损害 慢性肝病或代偿性肝硬化者 并非他汀禁忌失代偿性肝硬化或急性肝衰竭是他汀使用禁忌证 非酒精性脂肪肝 NAFLD 和非酒精性脂肪性肝炎 NASH 患者往往是心血管危险人群 采用他汀治疗不但不会增加肝损害 并且能改善患者的肝组织学 他汀与肌病 他汀相关性肌病和横纹肌溶解属类效应 阿托伐他汀 普伐他汀和辛伐他汀发生比例相近 均很低肌毒性随着单一他汀剂量增加发生率增高 他汀与肾功能 FDA批准使用的剂